Une avancée majeure sur la génétique et les facteurs de risque d’une forme d’infarctus qui touche majoritairement les femmes

31 Mai 2023 | Par Inserm (Salle de presse) | Physiopathologie, métabolisme, nutrition | Santé publique


La SCAD est une forme d’infarctus touchant essentiellement les femmes. © Fotalia

La dissection spontanée de l’artère coronaire, plus connue sous l’acronyme SCAD, est une cause d’infarctus dont 9 victimes sur 10 sont des femmes dans la quarantaine, en apparente bonne santé. Encore mal comprise, elle est souvent sous-diagnostiquée, ce qui complique la prise en charge alors qu’elle pourrait représenter jusqu’à un tiers des cas d’infarctus chez les femmes de moins de 60 ans. Afin de comprendre les causes génétiques et les mécanismes biologiques à son origine, une nouvelle étude internationale dirigée par Nabila Bouatia-Naji, directrice de recherche à l’Inserm au Paris Centre de recherche cardiovasculaire – PARCC (Inserm/Université Paris Cité) a été mise en place. Les résultats obtenus montrent que les causes génétiques qui définissent le risque de la SCAD sont très nombreuses et réparties sur l’ensemble du génome des patients. L’étude identifie 16 régions génomiques associées à un risque plus élevé de SCAD, ouvrant la voie à une meilleure compréhension des mécanismes biologiques sous-jacents à cette maladie. L’étude est parue le 29 mai 2023 dans Nature Genetics.

Contrairement à la majorité des maladies cardiovasculaires comme l’infarctus de myocarde, qui affectent principalement les hommes âgés et/ou en surpoids, la dissection spontanée de l’artère coronaire (SCAD) est une forme d’infarctus qui touche les femmes dans 9 cas sur 10. Celles-ci sont souvent dans la quarantaine, même si la maladie peut également survenir plus tôt, dans l’année qui suit un accouchement, ou plus tard, pendant la transition vers la ménopause. De plus en plus reconnue comme une forme importante d’infarctus au sein de cette population, la SCAD demeure toutefois encore assez mal documentée du fait notamment d’un manque de données et d’une méconnaissance des facteurs de risque qui lui sont spécifiques, notamment génétiques.

Dans les 20 dernières années, des progrès considérables ont été réalisés pour détailler les mécanismes du développement de pathologies coronaires comme l’athérosclérose et sur les formes très rares et syndromiques des maladies cardiovasculaires. De telles connaissances sont primordiales pour mieux appréhender ces pathologies et concevoir des stratégies de prévention et de traitements améliorés et personnalisés.

Néanmoins, la recherche a pris un retard important dans la compréhension des maladies comme la SCAD qui touchent des femmes à des étapes charnières de leur vie. Il est donc essentiel de s’intéresser maintenant à cette maladie cardiovasculaire si peu étudiée et au risque génétique qui lui est propre.

L’équipe de la généticienne Inserm Nabila Bouatia-Naji donc mené un travail de grande ampleur sur le sujet, en coordonnant une méta-analyse de 8 études d’association pangénomique (en anglais genome-wide association study, GWAS)[1].  En comparant les données génétiques de plus de 1900 patients et d’environ 9300 personnes non-malades, les scientifiques ont identifié 16 régions génomiques (ou loci) de prédisposition génétique à la SCAD.

 

Vers une meilleure compréhension des mécanismes biologiques

Ce travail a d’abord permis de montrer que les variations génétiques que l’on retrouve le plus souvent chez les patient(e)s ayant survécu à la SCAD jouent un rôle dans la composition du « ciment » qui entoure les cellules de l’artère coronaire.

Cependant, un des gènes identifiés est F3 et il code le facteur de coagulation tissulaire. En temps normal, le facteur tissulaire initie la coagulation au niveau des cellules afin de résorber d’éventuelles hématomes. Les résultats de l’étude suggèrent qu’un défaut d’expression de F3 est souvent retrouvé chez les patient(e)s ce qui constitue une cause potentielle d’une mauvaise réparation des artères, pouvant aboutir à leur déchirure. La mauvaise résorption de l’hématome serait donc une cause génétique de l’infarctus qui était inconnue jusqu’à présent.

L’un des autres objectifs de cette étude a été de positionner la SCAD par rapport à d’autres maladies cardiovasculaires afin de mieux connaître ses spécificités épidémiologiques. En utilisant les données qui déterminent les facteurs de risque cardiovasculaires génétiques et des méthodes de statistiques astucieuses, les scientifiques ont mis en évidence un lien robuste entre la pression artérielle élevée et le risque de la SCAD, tout en confirmant que le cholestérol élevé, le surpoids et le diabète de type 2 n’avaient aucun impact sur ce risque.

« Ce résultat pourrait donc s’avérer intéressant sur le plan clinique à plus long terme, pour encourager les médecins à surveiller de près l’évolution de la pression artérielle chez les patients et patientes qui présentent un risque génétique accru de SCAD », explique Nabila Bouatia-Naji, directrice de recherche à l’Inserm et dernière auteure de l’étude.

Finalement, ce travail met en évidence un lien génétique entre l’infarctus dû à la SCAD et l’infarctus dû à l’athérosclérose (aussi appelé infarctus athéromateux). En effet, les chercheurs ont montré qu’un grand nombre de régions génomique de prédisposition à la SCAD sont partagées avec celles de l’infarctus athéromateux.

Cependant, même s’il s’agissait des mêmes variantes génétiques, les allèles[2] qui sont plus fréquents chez les patients atteints de SCAD sont systématiquement décrites comme moins fréquents chez les sujets atteints de l’infarctus athéromateux.

« Ce résultat est très surprenant, car ils montrent que selon si l’on est face à une jeune femme sans facteurs de risques, ou un homme plus âgé et présentant des facteurs de risque, les causes génétiques et les mécanismes biologiques associés à leur infarctus peuvent être opposés.  Nos résultats alertent sur le besoin de mieux comprendre les spécificités des maladies cardiovasculaires chez les femmes jeunes afin d’améliorer leur suivi qui est actuellement identique à celui de l’infarctus athéromateux », conclut Nabila Bouatia-Naji.

Forte de ces résultats, l’équipe travaille désormais au développement de nouveaux modèles cellulaires et animaux qui rendent mieux compte des facteurs génétiques impliqués dans la maladie, afin notamment de mieux étudier leur impact sur l’état des artères. Avec toujours un objectif en tête à plus long terme : celui de faire sortir de l’ombre une maladie cardiovasculaire essentiellement féminine et trop souvent négligée, et d’améliorer la manière dont elle est comprise et prise en charge.

 

[1] Étude d’association génétique à grande échelle (Genome-Wide Association Studies), largement pratiquées depuis plusieurs années, qui consiste à analyser le génome entier de milliers de personnes saines et malades, afin d’identifier les régions génomiques dans lesquelles doivent se trouver des gènes influençant la vulnérabilité des personnes à l’affection en cause

[2] Un allèle est une version d’une variante génétique résultant d’un changement dans la séquence de l’ADN. Toute séquence d’ADN peut avoir plusieurs allèles, qui déterminent souvent l’apparition de caractères héréditaires différents.

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La pollution atmosphérique accélère le vieillissement oculaire

18 Juil 2023 | Par Inserm (Salle de presse) | Santé publique
© Freepik

De nombreuses études font désormais état des effets néfastes de la pollution atmosphérique sur le système nerveux central (maladies neurodégénératives chez l’adulte, troubles neurodéveloppementaux chez l’enfant). Le glaucome, deuxième cause de cécité dans le monde, est une maladie neurodégénérative du nerf optique, dont la principale caractéristique est un amincissement de la couche des fibres nerveuses de la rétine. Dans une étude portant sur une cohorte composée de 683 personnes âgées bordelaises, dont le suivi a duré dix ans, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm et de l’université de Bordeaux, au centre de recherche Bordeaux Population Health, ont mis en évidence un amincissement accéléré de la couche des fibres nerveuses de la rétine chez les personnes plus exposées à la pollution atmosphérique, notamment celles qui avaient une plus grande exposition aux particules fines (particules d’un diamètre inférieur à 2,5 microns = PM2,5). Cette étude suggère donc une possible augmentation du risque de glaucome pour les habitants des zones polluées aux particules fines, et ce même à des niveaux inférieurs aux seuils réglementaires actuels de l’Union européenne (25 microgrammes/mètre cube). Les résultats sont publiés dans la revue Environmental Research.

La pollution atmosphérique constitue un enjeu de santé publique mondial. Les effets nocifs des polluants atmosphériques sur les fonctions respiratoires et cardiovasculaires ont été largement documentés dans la littérature scientifique. Il est aussi de plus en plus évident que l’exposition chronique à la pollution atmosphérique a des effets néfastes sur le système nerveux central avec notamment une augmentation du risque de maladies neurodégénératives chez l’adulte et de troubles neurodéveloppementaux chez l’enfant.

La couche des fibres nerveuses de la rétine (RNFL) fait partie du système nerveux central, et son amincissement représente la principale caractéristique du glaucome[1], une maladie de l’œil associée à la destruction progressive du nerf optique, le plus souvent causée par une pression trop importante à l’intérieur de l’œil. Cette pathologie constitue la seconde cause de cécité dans les pays développés.

Des chercheurs et chercheuses de l’Inserm et de l’université de Bordeaux ont étudié l’effet d’une exposition a des concentrations plus élevées de polluants de l’air (particules fines[1] et dioxyde d’azote) sur les processus neurodégénératifs au niveau oculaire. Ils ont pour cela suivi pendant dix ans une population bordelaise de 683 personnes âgées de plus de 75 ans au moment de leur inclusion dans la cohorte Aliénor[2]. Il s’agit de la première étude prospective réalisée sur ce sujet.

Dans le cadre de cette étude, les personnes ont bénéficié d’examens oculaires tous les deux ans entre 2009 et 2020, afin de mesurer l’évolution de l’épaisseur de la couche des fibres nerveuses de leur rétine.

Par ailleurs, leur exposition à la pollution atmosphérique au cours des 10 années précédentes a été déterminée à partir de l’adresse de leur domicile, à l’aide de cartographies d’exposition annuelle pour chaque polluant. Ces cartographies détaillées, ayant une résolution de 100 mètres, ont été réalisées à partir des mesures de stations de contrôle de qualité de l’air et de caractéristiques météorologiques et géographiques (proximité d’une route, densité de population, distance de la mer, altitude…)[4].

Selon les résultats de cette étude, les personnes ayant été exposées à des concentrations plus élevées de particules fines avaient au cours du temps un affinement plus rapide de la couche nerveuse rétinienne.

Ces résultats sont représentés sur la figure ci-dessus sur laquelle on peut voir que les participants exposés à une concentration de 25µg/m3 aux particules fines PM2,5 avaient une diminution plus rapide de l’épaisseur de cette couche en comparaison a ceux exposés à 20 µg/m3.

Ces résultats suggèrent que l’exposition à une forte concentration de polluants au cours du temps pourrait augmenter le risque de glaucome.

En ce qui concerne les particules fines PM2,5, les estimations de l’exposition moyenne sur 10 ans étaient inférieures au seuil annuel réglementaire de l’Union européenne (établi à un maximum de 25 μg/m3) pour tous les participants, mais supérieures aux valeurs limites recommandées par l’OMS en 2005 (10 μg/m3) encore abaissées en 2021 (5 μg/m3).

« Les résultats de cette étude confirment les observations précédentes sur les effets de la pollution atmosphérique sur les processus neurodégénératifs, ici au niveau oculaire. Ils constituent un argument supplémentaire en faveur de la baisse des seuils réglementaires européens[5], comme recommandé par l’OMS, ainsi que de la diminution de l’exposition effective de la population française, qui continue de dépasser par endroit les seuils réglementaires actuels », explique Laure Gayraud, doctorante en épidémiologie et première autrice de l’étude.

« De façon plus générale, notre étude documente les effets des polluants atmosphériques sur le vieillissement neurologique. En prenant l’exemple du vieillissement oculaire, elle suggère qu’une exposition à des concentrations élevées de polluants au cours du temps pourrait mener à une accélération du vieillissement neurologique, comme cela a été observé dans des études sur le vieillissement cérébral », explique Cécile Delcourt, directrice de recherche à l’Inserm, dernière autrice de ces travaux.

L’objectif est désormais pour les scientifiques d’élargir le terrain d’étude à l’échelle nationale, grâce à des données issues d’autres cohortes françaises, afin d’approfondir les connaissances sur les effets des polluants sur le vieillissement oculaire.

Schéma de l’œil et de la rétine


[1]Pour aller plus loin, consultez le dossier sur le glaucome.

[2]Les particules fines correspondent aux PM2,5 dont le diamètre est inférieur à 2,5 microns.

[3]L’étude Alienor est une étude épidémiologique en population générale âgée qui explore les relations entre les maladies oculaires liées à l’âge et autres déterminants majeurs de ces maladies (facteurs génétiques, nutritionnels, environnementaux ou vasculaires).

[4]Ces cartographies ont été précédemment réalisées par l’équipe de Kees de Hoogh et Danielle Vienneau du Swiss Tropical and Public Health Institute (co-auteurs de la publication).

[5]Les députés de la commission de l’environnement au sein du Parlement européen ont récemment voté en faveur de l’abaissement des seuils de plusieurs polluants à l’horizon 2030, dont les particules fines.

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Une nouvelle cible identifiée pour faire régresser la fibrose hépatique

11 Avr 2023 | Par Inserm (Salle de presse) | Physiopathologie, métabolisme, nutrition


La cirrhose constitue le dernier stade évolutif de la fibrose associée aux maladies chroniques du foie. Elle touche 200 000 à 500 000 individus en France et est responsable de 170 000 décès par an en Europe. © Adobe Stock

Les maladies chroniques du foie sont caractérisées par une inflammation persistante qui contribue à leur progression vers des stades plus sévères. Elles peuvent évoluer vers une fibrose et une cirrhose, et alors nécessiter une transplantation de foie. Limiter la progression de la fibrose et la faire régresser est donc un enjeu thérapeutique important. Plusieurs études ont récemment suggéré que cibler la réponse inflammatoire pourrait être une approche intéressante. Dans de nouveaux travaux, des scientifiques de l’Inserm et d’Université Paris-Cité au Centre de Recherche sur l’Inflammation (CRI), en collaboration avec des équipes de l’AP-HP[1], ont montré que bloquer l’activation d’une population particulière de lymphocytes T, les lymphocytes associés aux muqueuses (MAIT), pourrait permettre de stopper la progression de la fibrose et même de la faire régresser. Cibler les cellules MAIT, qui sont impliquées dans l’inflammation observée dans les fibrose et cirrhose, ouvrirait ainsi de nouvelles perspectives pour une meilleure prise en charge thérapeutique des patients. Cette étude fait l’objet d’une publication dans la revue Nature Communications.

Principalement d’origine alcoolique, virale ou métabolique, la cirrhose constitue le dernier stade évolutif de la fibrose associée aux maladies chroniques du foie. Elle touche 200 000 à 500 000 individus en France et est responsable de 170 000 décès par an en Europe. À terme, elle aboutit à une insuffisance hépatique, dont le seul traitement curatif est la transplantation.

Une caractéristique des maladies chroniques du foie est une inflammation persistante qui contribue à leur progression vers des stades plus sévères, et notamment l’évolution vers la fibrose et son stade ultime, la cirrhose. Mieux comprendre comment réguler cette réponse inflammatoire constitue donc un enjeu important pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques contre ces pathologies.

En 2018, l’équipe de la chercheuse Inserm Sophie Lotersztajn avait montré qu’une population de lymphocytes T appelée MAIT favorisait la progression de la fibrose du foie. Ces cellules immunitaires sont particulièrement abondantes dans le foie humain et sont impliquées dans les processus inflammatoires associés à la fibrose.

Dans leur nouvelle étude, la scientifique et ses collègues ont travaillé à partir d’échantillons de foie de patients cirrhotiques ainsi que de modèles murins de la maladie.

Leurs travaux montrent que l’administration d’un agent pharmacologique inhibant l’activation des cellules MAIT permet de limiter l’inflammation hépatique et de stopper non seulement la progression de la fibrose, mais également de la faire régresser.

Il est aujourd’hui bien connu que d’autres cellules immunitaires, comme les macrophages, jouent un rôle central dans la progression et la régression de fibrose. Ici, l’analyse des mécanismes impliqués a permis de montrer que le fait de bloquer l’activation des cellules MAIT interrompt leur dialogue avec les macrophages « pro-fibrogéniques », c’est-à-dire accélérateurs de la fibrose, et favorise l’émergence de macrophages résolutifs de la fibrose.



Dans la première image, les cellules MAIT (en rouge, désignées par les flèches) sont localisées près des cellules fibrogéniques (en vert) dans le foie de patients cirrhotiques. Dans la deuxième image, les cellules MAIT (en rouge) sont activées (marqueur d’activation en vert) dans le foie de patients cirrhotiques. Cette activation est bloquée en présence d’un inhibiteur des cellules MAIT. © Sophie Lotersztajn

« La cirrhose est un problème majeur de santé publique. Alors que le seul traitement est la transplantation de foie, notre travail permet d’ouvrir d’autres pistes thérapeutiques pour cibler l’inflammation et parvenir à stopper, voire même à faire régresser la fibrose. Il faut maintenant poursuivre les recherches, notamment pour développer des candidats médicaments ciblant et inhibant les MAIT », conclut Sophie Lotersztajn.

 

[1] Ce travail est le fruit d’une collaboration entre l’équipe des Drs Sophie Lotersztajn et Hélène Gilgenkrantz, (centre de recherche sur l’inflammation (CRI) Inserm-Université Paris Cité), l’équipe du Dr Valérie Paradis au CRI (également service de Pathologie hôpital Beaujon), le service d’anesthésie-réanimation (Pr Emmanuel Weiss), les équipes de l’Institut Curie (Dr Olivier Lantz), de l’Institut St Louis (Dr Michèle Goodhardt) et Génosplice (Dr Pierre de la Grange)

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Dans le cerveau des procrastinateurs

11 Oct 2022 | Par Inserm (Salle de presse) |

Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie


Afin de décrypter le comportement de procrastination, une équipe de recherche a mené une étude auprès de 51 participants. © Adobe Stock

Une équipe de chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS, de Sorbonne Université et de l’AP-HP au sein de l’Institut du Cerveau à Paris vient de décrypter comment notre cerveau se comporte lorsque nous procrastinons. L’étude, menée chez l’humain, combine imagerie fonctionnelle et tests comportementaux et a permis aux scientifiques d’identifier une région du cerveau où se joue la décision de procrastiner : le cortex cingulaire antérieur. L’équipe a également mis au point un algorithme permettant de prédire la tendance à la procrastination des participants. Ces travaux sont publiés dans Nature Communications.

La procrastination, ou tendance à reporter des tâches qui nous incombent, constitue une expérience – souvent inconfortable voire culpabilisante – que nombre d’entre nous ont déjà éprouvée. Pourquoi alors, et dans quelles conditions, notre cerveau nous pousse-t-il à procrastiner ? Pour répondre à cette question, une équipe dirigée par Mathias Pessiglione, chercheur Inserm et Raphaël Le Bouc, neurologue à l’AP-HP, au sein de l’Institut du Cerveau (Inserm/CNRS/Sorbonne Université/AP-HP) a mené une étude auprès de 51 participants.

Afin de décrypter le comportement de procrastination, ces individus ont participé à un certain nombre de tests durant lesquels leur activité cérébrale était enregistrée par IRM. Chaque participant devait d’abord attribuer de manière subjective une valeur à des récompenses (des gâteaux, des fleurs…) et à des efforts (mémoriser un chiffre, faire des pompes…). Il leur a ensuite été demandé d’indiquer leurs préférences entre obtenir une petite récompense rapidement ou une grande récompense plus tard, ainsi qu’entre un petit effort à faire tout de suite ou un effort plus important à faire plus tard.

Les données d’imagerie ont révélé l’activation au moment de la prise de décision d’une région cérébrale appelée cortex cingulaire antérieur. Cette région a pour rôle d’effectuer un calcul coût-bénéfice en intégrant les coûts (efforts) et les bénéfices (récompenses) associés à chaque option.

La tendance à la procrastination a ensuite été mesurée par deux types de tests. Dans le premier, les participants devaient décider soit de produire un effort le jour même pour obtenir immédiatement la récompense associée, soit de produire un effort le lendemain et de patienter jusque-là pour obtenir la récompense. Dans le second, à leur retour chez eux, les participants devaient remplir plusieurs formulaires assez fastidieux et les renvoyer sous un mois maximum pour être indemnisés de leur participation à l’étude.

Les données fournies par les tests réalisés en IRM ont servi à alimenter un modèle mathématique dit « neuro-computationnel » de prise de décision, mis au point par les chercheurs.

« Notre modèle prend en compte les coûts et les bénéfices d’une décision, mais intègre également les échéances auxquelles ils surviennent, explique Raphaël Le Bouc. Par exemple, pour une tâche comme faire la vaisselle, les coûts sont liés à l’aspect long et rébarbatif de la corvée et les bénéfices au fait que l’on retrouve à son issue une cuisine propre. Laver la vaisselle est dans l’instant très pénible ; envisager de le faire le lendemain l’est un peu moins. De même, être payé immédiatement après un travail est motivant, mais savoir qu’on sera payé un mois plus tard l’est beaucoup moins. On dit que ces variables, le coût des efforts comme la valeur des récompenses, s’atténuent avec le délai, au fur et à mesure qu’ils s’éloignent dans le futur », ajoute le chercheur.

Ainsi, plus l’échéance est lointaine, moins l’effort paraît coûteux et moins la récompense paraît gratifiante.

« La procrastination pourrait être spécifiquement liée à l’impact du délai sur l’évaluation des tâches exigeant un effort. Plus précisément, elle peut s’expliquer par la tendance de notre cerveau à décompter plus vite les coûts que les récompenses », conclut Mathias Pessiglione.

À partir des informations sur l’activité de leur cortex cingulaire antérieur et des données recueillies lors des tests comportementaux, les chercheurs ont établi un profil motivationnel pour chacun des participants. Ce profil décrivait leur attirance pour les récompenses, leur aversion à l’effort, et leur tendance à dévaluer les bénéfices et les coûts avec le délai. Ce profil permettait donc d’estimer la tendance à procrastiner pour chacun des participants. Une fois alimenté avec les données spécifiques à chacun de ces profils, leur modèle s’est révélé capable de prédire le délai mis par chaque participant à renvoyer le formulaire rempli.

Ces recherches pourraient aider à développer des stratégies individuelles pour ne plus repousser sans cesse des corvées qui sont pourtant à notre portée. Elles permettraient ainsi d’éviter les effets pernicieux de la procrastination dans des domaines aussi variés que l’enseignement, l’économie et la santé.

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