Maladies neurodégénératives : Dansez ! Bougez !
 

 

 

 

 

 

 

Maladies neurodégénératives : Dansez ! Bougez !

SCIENCE 06.01.2020

Deux pas en avant, trois pas sur le côté… C’est au rythme de la danse et des arts martiaux que les patients atteints de troubles cognitifs tels que les maladies d’Alzheimer et de Parkinson pourraient trouver un certain soulagement alors que les traitements tardent à voir le jour.
Un article à retrouver dans le n°45 du magazine de l'Inserm

Si les maladies neurodégénératives touchent au moins un tiers de la population européenne, très peu de solutions médicamenteuses sont proposées. À ce jour, aucun traitement n’existe pour stopper l’évolution des deux plus fréquentes, la maladie d’Alzheimer et celle de Parkinson. En attendant, les chercheurs se tournent vers des solutions originales pour améliorer la prise en charge des patients, préserver leurs fonctions le plus longtemps possible et leur apporter une petite source de plaisir.

Danser pour mieux penser
Avec près de 900 000 personnes souffrant de démences de type Alzheimer en France, cette maladie est aujourd’hui au centre des préoccupations. La dégénérescence lente des neurones provoque dans un premier temps une perte importante de la mémoire. La recherche s’est longtemps focalisée sur cet angle et ce n’est que récemment que l’impact de la maladie sur les fonctions motrices est étudié. France Mourey, de l’unité Cognition, action et plasticité sensorimotrice* à Dijon, identifie très tôt dans la pathologie des troubles du mouvement et de la posture, en particulier au niveau des ajustements de l’équilibre.

Vient donc l’idée de proposer une activité physique adaptée capable de favoriser implicitement le mouvement et de pallier ces troubles moteurs. Et c’est sur une danse, le tango, que le choix s’est porté. "Le tango a été une révélation pour moi. C’est une danse qui, dans la mémoire de chacun, évoque à la fois le rythme, la vie, la passion, l’émotion qui ne peuvent qu’activer le mouvement", explique la chercheuse. Le tango permet de travailler la rotation de la tête, la dissociation des épaules et du bassin, les déplacements latéraux, et les changements en rythme. "On y retrouve tous les éléments essentiels à l’activation de l’équilibre dynamique et certains composants abordés en rééducation." Sous l’influence du tango et de la musique, les déplacements compliqués dans la maladie se fluidifient, les pas se transforment, s’allongent, et le rythme de la marche évolue. Même à des stades très avancés de la maladie, les améliorations de la mobilité sont parfois immédiates. Reste à savoir si les progrès se pérennisent dans le temps. Grâce à de petits accéléromètres sous forme de bracelets de cheville qui captent les accélérations des mouvements des patients, les scientifiques ont donc cherché à mesurer les effets de la danse après une période d’entraînement de 6 semaines. Les analyses sont encore en cours. "Notre objectif est de comprendre en amont ce qui se passe dans ces mouvements pour proposer des programmes de prévention plus efficaces." Si les chercheurs arrivent à démontrer que les patients se synchronisent beaucoup mieux et conservent des capacités d’apprentissage, le tango pourrait être utilisé comme source thérapeutique et comme outil de prévention à des stades précoces aussi bien qu’avancés de la maladie. "De mon point de vue, il est moins important de considérer les lésions causées par la maladie que les symptômes fonctionnels. Il vaut mieux connaître où sont les réserves fonctionnelles des patients plutôt que ce qu’ils ont perdu", avoue France Mourey.

Dans la série "Les allegros d'Alzheimer", avec France Mourey

Tomber pour mieux se relever
Si plusieurs travaux montrent que l’activité cérébrale et physique a une influence positive sur le déroulement de la maladie d’Alzheimer, peu d’informations et d’études s’intéressent aux mêmes effets dans celle de Parkinson. Les symptômes de la maladie impactent visiblement la motricité et on pense donc naturellement que la kinésithérapie est utile voire indispensable. Beaucoup d’ateliers proposent des solutions rythmiques pour pallier les problèmes moteurs des malades, mais rares sont ceux correctement évalués. Peu d’études scientifiques montrant un bénéfice réel appuient ces propos.  "C’est dommage. On imagine que c’est le cas, mais on ne sait pas si c’est purement symptomatique, si les bénéfices disparaissent à l’arrêt de l’activité, ou s’il y a une plasticité qui s’installe et qui retarde la maladie", explique Olivier Blin**, directeur de Dhune, un programme de l’hôpital de la Timone à Marseille, labellisé centre d’excellence pour les maladies neurodégénératives et le vieillissement (Coen). Ce professeur de pharmacologie et neuropsychiatre est capoeiriste. Il décide alors d’évaluer le contrôle du mouvement et du déplacement des patients parkinsoniens après 6 mois de participation à un atelier de capoeira.

Cet élégant art martial afro-brésilien demande en effet de l’improvisation sur la musique et le rythme, et implique un travail important sur l’équilibre, les chutes et la façon de se relever. "La capoeira apprend des techniques pour se sortir de toutes situations. Tomber sur les fesses, les genoux, le dos, sur le côté et amortir, réagir tout de suite, profiter du mouvement et de la vitesse pour se rétablir et arriver à se remettre debout", décrit le chercheur. Ce sport rythmé fait travailler la motricité, la vitesse, et l’amplitude des mouvements mais pas seulement. D’autres symptômes de la maladie peuvent évoluer comme les troubles de l’humeur ou de l’anxiété. Et les barrières sociales finissent également par tomber. "La capoeira est à l’origine une activité structurante et assez formelle proposée aux enfants des favelas du Brésil afin de leur donner un cadre de valeurs humaines très fort. Elle aide ainsi à déconstruire la maladie de Parkinson sous tous ces angles et à se reconstruire dans un cadre social différent." La recherche implique donc autant les sciences humaines et sociales que le contrôle du mouvement. Après les 6 mois, les chercheurs ont évalué, grâce à une tablette graphique, la progression de la motricité fine et la précision du geste en fonction de la vitesse, un facteur important, déterminant et positif dans le maintien de l’équilibre et de la motricité. Les patients montrent des améliorations sur tous les points. Cependant, Olivier Blin insiste sur le fait que l’étude n’en est qu’à ses débuts. "Ce sont des prétests encourageants mais on manque encore de connaissances pour aider les patients. Nous espérons mesurer d’autres facteurs physiologiques mais à ce jour le financement de la recherche sur des activités entièrement dédiées aux patients reste très difficile. Nous manquons cruellement de fonds alors que l’évaluation de l’utilité de ces activités sur le plan médical semble incontournable pour faire bénéficier les patients pleinement et potentiellement de cette expérience."
En attendant, comme le dit si bien la fourmi de la fable de La Fontaine : "Eh bien, dansez maintenant !"

Notes :
* unité 1093 Inserm/Université de Bourgogne – CHU de Dijon
** CIC Marseille, Inserm/Aix-Marseille Université

 

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  Maladie de Huntington : prédire sa survenue ?
 

 

 

 

 

 

 

Maladie de Huntington : prédire sa survenue ?

SCIENCE 27.08.2013
Deux facteurs génétiques impliqués dans l’âge de survenue de la maladie neurodégénérative de Huntington viennent d’être identifiés. Ils codent des protéines associées à la réponse au stress oxydatif
stress oxydatif
Déséquilibre entre la production par l’organisme d’agents oxydants nocifs (radicaux libres, notamment) et celle d’agents antioxydants (comme les vitamines E et C). Il entraîne une inflammation et la survenue de mutations de l’ADN.
et permettraient de compenser les effets de la maladie, pour en limiter les symptômes.

Deux nouveaux gènes modulant l’âge de début de la maladie de Huntington ont été découverts. Cette redoutable maladie héréditaire entraine une neurodégénérescence chez les adultes porteurs de l’anomalie génétique associée. Ces personnes développent progressivement des symptômes psychiques (dépression, agressivité, agitation…), des troubles cognitifs (troubles de la mémoire, confusion…) ainsi que des problèmes moteurs : troubles de l’équilibre, de l’élocution, de la déglutition...
L’âge de survenue des symptômes est corrélé à l’anomalie génétique portée par les patients. La maladie de Huntington est liée à une répétition excessive du codon CAG dans le gène HD. Plus ces répétitions sont nombreuses, plus la maladie survient tôt, autour de l’âge de 30 ans. Et à l’inverse, plus le nombre de répétition est faible, plus la maladie est retardée, avec l’apparition des premiers troubles moteurs autour de 50 ans. Néanmoins, il existe une variabilité individuelle qui fait dire que d’autres facteurs influenceraient l’âge d’apparition des symptômes.

Deux gènes identifiés
Pour en savoir plus, des équipes Inserm* se sont intéressées à deux gènes suspectés de jouer un rôle dans la maladie : OGG1 et XPC. Ils codent pour des protéines impliquées dans la réparation de l’ADN et la réponse au stress oxydatif**. « Ces mécanismes semblant importants dans le développement des maladies neurodégénératives », expliquent les Dr Janet Hall et Alexandra Durr, coauteurs des travaux.
Les chercheurs ont étudié les polymorphismes
polymorphismes
Le fait qu’une espèce présente des individus aux caractéristiques différentes au sein d’une même population/ Propriétés des gènes qui se présentent sous plusieurs formes, appelées allèles.
de ces deux gènes chez 299 patients issus d’une cohorte et les ont comparés avec ceux de 582 personnes non malades, servant de témoins. Ils ont identifié deux combinaisons de séquence de ces gènes associées à un âge plus précoce de début de la maladie, indépendamment du nombre de répétitions CAG. L’hypothèse est qu’ils pourraient entrainer une perte de fonction de la protéine XPC et probablement de son niveau d’expression et/ou modifier l’activité d’OGG1, influençant ainsi la sensibilité de la protéine au stress oxydatif.

Le rôle du stress oxydatif à explorer
« A ce stade, une bonne réparation de l’ADN et une protection cellulaire efficace contre le stress oxydatif apparaissent comme des remparts directs ou indirects contre le début des symptômes », clarifient les chercheuses. « Ces mécanismes nécessaires pour préserver l’intégrité des cellules pourraient compenser les effets de la neurodégénérescence et permettre de retarder les manifestations de la maladie pendant un certain temps », estiment-elles. « Le pouvoir pronostic de ces deux gènes reste à vérifier sur une plus grande cohorte. Mais si, dans le futur, nous parvenons à développer un médicament préventif pour retarder le début des symptômes, ces modificateurs génétiques permettront de mieux prioriser les patients », concluent-elles.
 
Note :
* Unité 612 Inserm/Institut Curie, Orsay et Unité 975 Inserm/CNRS/Université Pierre et Marie Curie, Institut du cerveau et de la moelle épinière, Paris.
** Le stress oxydatif correspond à une agression des molécules qui constituent nos cellules (protéines, lipides, sucres, ADN). Il est dû aux radicaux libres, des molécules qui proviennent de l’oxygène que nous respirons.
Source :
Berger et coll. The impact of single-nucleotide polymorphisms (SNPs
SNPs
Variations d’une seule paire de bases du génome entre individus d’une même espèce.
) in OGG1 andXPC on the age at onset of Huntington disease. Mutat Res, édition en ligne du 2 juillet 2013

 

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  La huntingtine, un rôle clé dans le développement cérébral
 

 

 

 

 

 

 

La huntingtine, un rôle clé dans le développement cérébral

SCIENCE 06.02.2017
La huntingtine, protéine dont la mutation est associée à la maladie de Huntington, s’avère jouer un rôle important au cours du développement cérébral. Elle permet en effet la migration correcte des neurones nouvellement générés dans le cortex et elle influence leur morphologie.

La huntingtine joue un rôle important au cours du développement cérébral, et ce rôle est modifié lorsque la protéine est mutée. Ceci suggère que des anomalies seraient présentes dans le cerveau des patients atteints de la maladie de Huntington bien avant l’apparition de leurs premiers symptômes. C’est ce qu’indiquent les résultats d’une équipe du Grenoble Institut des Neurosciences* qui a étudié la fonction de cette protéine au cours du développement embryonnaire de la souris.

La maladie de Huntington, une maladie rare
La maladie de Huntington est une maladie génétique neurologique à caractère héréditaire et dominant. Cela signifie que toute personne porteuse d’une mutation sur un seul allèle du gène codant pour la huntingtine développera les symptômes de cette maladie. Cette dernière apparait le plus souvent à l’âge adulte, généralement entre 30 et 50 ans, et entraîne des problèmes moteurs, sensoriel et cognitifs. Les patients perdent progressivement leurs capacités physiques et mentales, aboutissant à un état grabataire. La maladie est rare, avec environ 5 cas pour 100 000 individus. Un dépistage génétique est possible.

La huntingtine est une molécule clé pendant le développement
La maladie de Huntington est caractérisée par la dégénérescence de certains neurones du cerveau, en particulier ceux du striatum et du cortex, la région la plus externe du cerveau. Jusqu’à présent les chercheurs se sont surtout focalisés sur le stade auquel apparaît la maladie, c’est-à-dire chez l’adulte, pour tenter d’expliquer ces pertes neuronales. Cependant, la huntingtine est exprimée au cours du développement embryonnaire et elle y joue un rôle essentiel. En effet, des expériences chez la souris ont montré que l’absence de huntingtine provoque une mort in utero précoce. Dans l’étude menée par l’équipe Sandrine Humbert*, les chercheurs ont empêché la production de la huntingtine normale et fait produire la version mutante, responsable de la maladie de Huntington, dans le cortex de souris. C’est alors qu’ils ont observé une série d’anomalies au cours du développement.

Des problèmes de migration neuronale
Le cortex est composé de six couches de cellules neurales aux caractéristiques et fonctions différentes. Ces couches se forment progressivement, de la partie interne vers la partie externe du cortex, grâce à la prolifération et la migration des cellules nerveuses. Pour cela, ces cellules passent d’une forme multipolaire, en étoile, à une forme bipolaire, ovale, afin de s’accrocher à des câbles le long desquels elles migrent. Or, en cas de déficience de la huntingtine, la transition multipolaire/bipolaire se fait mal, empêchant les neurones de bien s’accrocher à leur câble. "Nous observons un défaut de migration neuronale similaire en cas d’absence de la protéine et en cas d’expression de la protéine mutante. Les couches cellulaires sont désorganisées, certaines étant plus minces, en particulier les plus externes. Enfin, ce défaut de migration induit pendant le développement embryonnaire est maintenu à l’âge adulte et associé à des défauts de morphologie neuronale ce qui laisse présager que l’activité de ces neurones pourrait être modifiée", clarifie Sandrine Humbert, responsable des travaux.

Reste à savoir si ces anomalies du développement sont à la base de manifestations cliniques observées chez les patients atteints de la maladie de Huntington. Des travaux en cours dans un autre laboratoire ont montré que l’expression de la huntingtine mutante seulement au cours du développement embryonnaire conduit à certains signes de la maladie de Huntington chez la souris adulte. "Chez l’homme, on peut imaginer que des mécanismes se mettent en place pour compenser ces défauts extrêmement précoces. Ces mécanismes pourraient ensuite influencer la façon dont ces défauts développementaux se manifestent à des stades plus tardifs", suggère Sandrine Humbert.

Note
* Unité 1216 Inserm/Université Grenoble Alpes/CHU de Grenoble,  Grenoble Institut des Neurosciences

Source
M Barnat et coll. Neuron du 22 décembre 2016

 

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  Hémophilie
 

 

 

 

 

 

 

Hémophilie

Sous titre
Une maladie hémorragique héréditaire

L’hémophilie correspond à l’impossibilité pour le sang de coaguler : en cas de saignement, l’écoulement ne peut pas s’arrêter ou très difficilement. Les conséquences sont majeures, avec des hémorragies sévères en cas de blessure et parfois des saignements spontanés, notamment au niveau des articulations. L’hémophilie ne se guérit pas, mais elle se contrôle bien grâce aux traitements substitutifs. Des recherches sont actuellement conduites pour améliorer l’efficacité de ces traitements, et même parvenir à traiter la maladie par thérapie génique.
       

Dossier réalisé en collaboration avec Sébastien Lacroix-Desmazes, équipe 16 Inserm UMRS 872, Centre de recherche des Cordeliers, Paris

Comprendre l'hémophilie
L’hémophilie est une maladie héréditaire grave, se traduisant par une impossibilité pour le sang de coaguler. La coagulation est un processus complexe mobilisant plusieurs protéines, les facteurs de coagulation, qui s’activent en cascade. Il existe deux types d’hémophilie prédominants : L’hémophilie A est la plus fréquente (un garçon touché sur 5 000 naissances). Elle se caractérise par un déficit du facteur de coagulation VIII. L’hémophilie B, cinq fois plus rare (un garçon sur 25 000 naissances), est liée quant à elle à un déficit du facteur de coagulation IX.
Selon la nature de la mutation génétique qui est l’origine de la maladie, le facteur de coagulation affecté peut être totalement absent de l’organisme du patient, ou présent mais sous une forme dysfonctionnelle. Ces différences se traduisent par des degrés variables de sévérité de la maladie. Elle est sévère dans la moitié des cas, mineure chez 30 à 40 % des patients et modérée chez les autres.

Les filles très rarement concernées
L’hémophilie est une maladie génétique héréditaire, qui se transmet par le chromosome X où se situent les gènes incriminés. N’ayant qu’un exemplaire de ce chromosome, les garçons sont systématiquement malades dès lors qu’ils héritent d’un gène muté. A l’inverse, les filles possédant deux chromosomes X, elles ne sont malades que si elles héritent de deux chromosomes X portant chacun un gène muté. Cette situation est rarissime.
En cas d’antécédents d’hémophilie dans la famille, un diagnostic prénatal est effectué par dosage des facteurs de coagulation. Il est également possible de procéder à un diagnostic pré-implantatoire en cas de fécondation in vitro.

Des hémorragies plus ou moins graves dès le plus jeune âge
La maladie est rapidement diagnostiquée au vue de saignements excessifs, quelle que soit la nature et l’endroit de la plaie. Ces saignements peuvent survenir dès l’âge de 3 mois. Lors des premiers déplacements de l’enfant, des bleus apparaissent au niveau des jambes. Des saignements au niveau des muscles ou des articulations peuvent également survenir et entraîner des hématomes qu’il faut parfois ôter chirurgicalement car ils compriment d’autres vaisseaux ou des nerfs. Plus tard, des saignements internes au niveau du cerveau ou de l’abdomen peuvent engager le pronostic vital. L’hémophilie n’est pas une maladie évolutive : quelle que soit sa sévérité, elle reste identique tout au long de la vie.
Une des complications majeures de l’hémophilie est l’apparition d’hémarthroses : il s’agit d’épanchements de sang au niveau des articulations. Ce phénomène douloureux provoque un gonflement et une perte de souplesse. En cas de récidives, il finit par altérer l’articulation et mène à l’arthropathie hémophilique, c’est à dire une dégradation du cartilage, une déformation articulaire et une perte de mobilité. Cette évolution peut être prévenue par un traitement substitutif prophylactique du facteur de coagulation déficient (voir plus loin).

L’hémophilie n’est pas la seule cause de troubles de la coagulation
La coagulation est un processus complexe qui fait intervenir bien d’autres facteurs que ceux impliqués dans les hémophilies A et B. Il existe donc d’autres maladies de la coagulation qui touchent les deux sexes. C’est le cas de la maladie de Willebrand, la plus fréquente des maladies hémorragiques après l’hémophilie (prévalence
prévalence
Nombre de cas enregistrés à un temps T.
mondiale de 1 %). Elle est liée à un déficit en facteur Willebrand, une protéine impliquée dans la toute première étape de la coagulation (hémostase
hémostase
Arrêt de l'hémorragie.
primaire). D’autres pathologies sont liées à des déficits en d’autres facteurs de coagulation ou à des défauts d’agrégation plaquettaires. Face à un trouble de la coagulation, le dosage des différents facteurs impliqués permet, entre autre, de réaliser un diagnostic différentiel.

Des traitements de substitution efficaces mais contraignants
L’hémophilie ne se guérit pas, mais elle se contrôle bien grâce aux traitements substitutifs. Ces traitements consistent à injecter aux patients, par voie intraveineuse, des facteurs de coagulations fonctionnels. Un patient atteint d’hémophilie A reçoit du facteur VIII et un patient atteint d’hémophilie B reçoit du facteur IX. Ces substituts peuvent être dérivés du sang humain ou bien produits par génie génétique (facteurs « recombinants »). Ils peuvent être L’hémophilie n’est pas la seule cause de troubles de la coagulationL’hémophilie n’est pas la seule cause de troubles de la coagulation.
Un traitement prophylactique (préventif) est indiqué en cas d’hémophilie sévère ou modérée. Il consiste en deux ou trois injections de facteur de coagulation par semaine. L’objectif est de maintenir une concentration suffisante en facteur de coagulation dans le sang, pour permettre une coagulation quasi-normale en cas de saignement. Ce traitement est contraignant mais efficace. Il permet de passer du stade sévère de la maladie à un stade modéré, dès le plus jeune âge. Les injections peuvent être réalisées au domicile par le patient lui-même à partir de l’âge de 12 ans, ou par un proche à partir de 4 ans (après une formation dans un centre de prise en charge de l’hémophilie). Elles peuvent aussi être réalisées par une infirmière, au domicile ou dans un centre de soins. Chez les personnes atteintes d’hémophilie A modérée, la desmopressine vient en complément du traitement substitutif. Inhalée ou administrée par voie intraveineuse, cette molécule permet de prolonger la durée de vie du facteur VIII injecté.
Sans traitement prophylactique et en cas d’accident, un patient hémophile doit s’injecter le plus rapidement possible une dose de facteur de coagulation.
La principale difficulté avec les traitements de substitution est l’apparition d’anticorps dirigés contre le facteur de coagulation injecté. Ces anticorps
anticorps
Protéine du système immunitaire, capable de reconnaître une autre molécule afin de faciliter son élimination.
vont conduire à l’« inactivation » du facteur de substitution, et donc à l’inefficacité du traitement. Ce problème concerne 5 à 30 % des hémophiles. Le risque dépend en partie du type d’anomalie génétique à l’origine de la maladie. Si le facteur de coagulation faisant défaut est totalement absent de l’organisme du patient, ce risque est important : le système immunitaire aura davantage tendance à prendre le facteur de substitution pour un corps étranger et à produire des anticorps chargés de le neutraliser. En revanche, si le facteur de coagulation est produit dans l’organisme du patient sous une forme non fonctionnelle, le système immunitaire sera déjà habitué à la présence de la protéine. Le risque d’apparition des anticorps sera donc moins important. En cas d’apparition d’anticorps dirigés contre le facteur VIII, il est possible de provoquer une coagulation en le remplaçant par le facteur VII ou en utilisant un complexe de facteurs pro-thrombotiques (FEIBA). Toutefois, ces stratégies thérapeutiques ne fonctionnent pas chez tous les malades.

Quelques précautions pour mieux vivre avec la maladie
Certaines précautions sont nécessaires pour éviter les saignements ou les risques d’hémorragie. Ainsi, il est convient d’utiliser avec parcimonie l’aspirine qui fluidifie le sang et de bannir les sports à risque comme la boxe, le parachutisme, les arts martiaux, le rugby...
La kinésithérapie, ainsi qu’une activité physique douce et régulière sont nécessaires pour prévenir l’apparition de séquelles articulaires dues aux hémorragies intra articulaires et musculaires répétitives.
En cas d’arthropathie articulaire trop avancée, une chirurgie orthopédique est parfois nécessaire. Mais grâce aux traitements prophylactiques, cela est de plus en plus rare.
Le suivi de la maladie a lieu dans un centre de traitement de l’hémophilie (CTH). Ces centres, répartis dans toute la France, délivrent au patient une carte d’hémophile qui permet à tout professionnel de santé de connaître le statut du malade et ses traitements en cas d’urgence. En l’absence de cette carte, le soignant doit être informé au plus vite de l’hémophilie du patient.

Les enjeux de la recherche

Des progrès attendus pour les traitements de substitution
Des recherches sont actuellement conduites pour améliorer l’efficacité des traitements de substitution. Plusieurs stratégies sont étudiées : augmenter de la durée de vie des facteurs de substitution, contrer l’apparition d’anticorps dirigés contre ces facteurs ou encore inhiber leur activité.
Augmenter la durée de vie des facteurs de substitution permettrait d’espacer les injections. Pour y parvenir, la stratégie actuellement à l’étude consiste à coupler le facteur de substitution avec une molécule ou une protéine qui a une longue demi-vie
demi-vie
Temps mis par un médicament pour perdre la moitié de son activité pharmacologique.
dans l’organisme. Le couplage avec un fragment d’immunoglobuline humaine (fragment Fc d’IgG) est en cours de développement. Les résultats préliminaires sont prometteurs, permettant de multiplier par trois à cinq la durée de vie du facteur IX et par deux celle du facteur VIII. Ainsi, chez les patients atteints d’hémophilie B sévère, ce couplage pourrait permettre de réaliser une seule injection prophylactique par semaine, au lieu de trois. Des facteurs VIII et IX recombinés de ce type devraient arriver sur le marché européen d’ici environ deux ans.
Les chercheurs tentent par ailleurs de décrypter les mécanismes qui entraînent l’apparition des anticorps dirigés contre les facteurs de substitution. En étudiant la réponse immunitaire
réponse immunitaire
Mécanisme de défense de l’organisme.
induite par le facteur VIII de substitution, le rôle central de cellules particulières du système immunitaire, les cellules dendritiques
cellules dendritiques
Cellules présentatrices d’antigènes responsables du déclenchement d’une réponse immune adaptative.
, a pu être mis en évidence. En empêchant ces cellules de reconnaître le facteur de substitution, il devrait donc être possible de contrer l’apparition des anticorps indésirables. Or les résultats de chercheurs de l’Inserm montrent que les sucres présents à la surface du facteur sont très importants pour cette étape de reconnaissance. Un facteur VIII dépourvu de sucres est en cours de développement.

D’autres équipes s’attèlent à trouver des alternatives thérapeutiques à utiliser en cas d’apparition de ces anticorps. L’idée est de mettre au point des molécules qui miment l’activité du facteur de substitution rendu inactif par les anticorps. C’est le cas d’anticorps bispécifiques, capables de reconnaître et d’activer les facteurs IX et X à la place du facteur VIII. Un facteur X chimérique, capable de fonctionner sans facteur VIII ou sans facteur IX, a également été mis au point par des chercheurs de l’Inserm. Son développement clinique est en cours. Il pourrait permettre de traiter les patients hémophiles de type A et de type B. De plus, il a le gros avantage de présenter une demi-vie longue, réduisant par trois le nombre d’injections à réaliser en prophylaxie.

Une toute autre stratégie explorée consiste à induire une tolérance au facteur de substitution dès la vie fœtale. L’idée a été testée chez la souris : les chercheurs injectent à la mère du facteur VIII couplé à une immunoglobuline
immunoglobuline
Protéine du système immunitaire/Anticorps.
pendant la grossesse. L’immunoglobuline traverse le placenta ce qui permet au fœtus de développer une tolérance au facteur VIII.

Corriger les anomalies par thérapie génique
Autre approche développée dans le domaine de la prise en charge de l’hémophilie : la thérapie génique.  En apportant aux patients une version fonctionnelle du gène muté à l’origine de leur hémophilie, cette stratégie peut théoriquement leur permettre de produire le facteur de coagulation qui leur fait défaut et, ainsi, de se passer du traitement de substitution.

Un premier essai de thérapie génique concluant a eu lieu en décembre 2011. Il concernait le traitement de l’hémophilie de type B. La technique consiste à empaqueter le gène fonctionnel codant pour le facteur IX dans un adénovirus. Le virus sert de vecteur pour acheminer le gène-médicament dans les cellules du foie où le facteur coagulation est normalement produit. Pour la première fois, l’équipe anglo-américaine dirigée par le Dr Amit Nathwani (du University College London Cancer Institute et du St Jude Children's Research Hospital de Memphis, États-Unis) a obtenu une réponse prolongée : les six patients inclus dans l’étude n’ont pas été guéris, mais la sévérité de leur maladie a été nettement diminuée pendant plusieurs mois suite à une seule injection intraveineuse. Quatre d’entre eux ont pu se passer complètement de l'administration pluri hebdomadaire de facteur IX dont ils avaient besoin pour éviter des saignements spontanés.
Il faudra toutefois encore plusieurs années pour poursuivre le développement de cette technique et la rendre accessible aux patients. Par ailleurs, il est important de noter qu’un tel essai est beaucoup plus difficile à envisager dans le cadre de l’hémophile de type A : le gène codant pour le facteur VIII est en effet plus grand (donc plus compliqué à véhiculer dans l’organisme des patients) et il sera bien plus difficile d’obtenir son expression dans les cellules des patients.

 

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