Être exposé à la pollution atmosphérique augmenterait le risque d’avoir de moins bonnes performances cognitives

10 MAR 2022 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | SANTÉ PUBLIQUE

La pollution de l’air est associée en France à des milliers de décès tous les ans. © Unsplash

40 % des cas de démences pourraient être évités ou retardés en agissant sur des facteurs modifiables, facteurs au sein desquels figure la pollution de l’air[1]. Pour aller plus loin et obtenir des données précises sur ce facteur de risque, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, de l’université de Rennes 1 et de l’École des hautes études en santé publique (EHESP) à l’Irset ont voulu identifier l’impact sur les performances cognitives de trois polluants liés au trafic routier (particules fines de diamètre inférieur à 2,5 microns, dioxyde d’azote et carbone suie). Ils ont ainsi comparé les résultats de tests cognitifs d’un large échantillon de personnes selon leur niveau d’exposition à ces différents polluants. Les résultats de l’étude suggèrent un lien entre une exposition à de plus fortes concentrations de polluants et un niveau plus faible des performances cognitives, lien qui diffère selon les polluants. Ils font l’objet d’une publication dans The Lancet Planetary Health.

Les effets nocifs des polluants atmosphériques sur la santé, même à de faibles niveaux d’exposition sont bien documentés. De récentes recherches ont notamment suggéré qu’en plus d’accroître le risque de développer des maladies cardiovasculaires et pulmonaires, la pollution de l’air pourrait accélérer le déclin cognitif, un des symptômes annonciateurs d’une pathologie neurodégénérative comme la maladie d’Alzheimer[2] et d’autres démences.

Depuis quelques années, la pollution de l’air est ainsi reconnue comme un facteur de risque « modifiable » de la démence, c’est-à-dire sur lequel il est possible d’agir via des changements dans la réglementation qui encadre les niveaux de pollution tolérés. Cependant, aucune étude ne s’est jusqu’alors intéressée simultanément à plusieurs types de polluants et à leurs potentiels effets respectifs sur les différents domaines de la cognition.

Des chercheurs de l’Inserm, de l’université de Rennes 1 et de l’École des hautes études en santé publique (EHESP) à l’Irset ont étudié comment le niveau d’exposition aux polluants atmosphériques impacte les performances cognitives. Une étude ayant révélé qu’une baisse des performances cognitives pouvait survenir dès l’âge de 45 ans[3], l’équipe de recherche s’est appuyée sur les données de plus de 61 000 participants de la cohorte épidémiologique Constances, âgés de 45 ans et plus.

Tous ont participé à une série de tests mesurant leurs performances cognitives dans trois grands domaines de la cognition : la mémoire, la fluidité d’expression orale (ou fluence verbale) et la capacité à prendre des décisions (ou fonctions exécutives[4]). Les chercheurs ont établi un score des performances cognitives pour chacun des tests, en tenant compte du sexe, de l’âge et du niveau d’étude de chaque participant.

Pour mesurer l’exposition de chaque participant à la pollution, l’équipe de recherche a utilisé des cartes dites « d’exposition » qui estiment la concentration de polluants à l’adresse du domicile. Ces cartes prennent en compte plusieurs variables comme la densité du trafic routier ou encore la proximité du domicile aux routes. Trois polluants liés au trafic routier ont été considérés dans le cadre de l’étude : les particules fines de diamètre inférieur à 2,5 microns (PM2,5), le dioxyde d’azote (NO2) et le carbone suie.

En croisant les résultats des tests cognitifs avec le niveau d’exposition aux trois polluants atmosphériques, l’étude indique que l’exposition à de plus grandes concentrations de ces polluants serait associée significativement à un plus bas niveau de performances dans les trois domaines cognitifs étudiés.

Pour les participants les plus exposés, les chercheurs ont constaté une différence allant de 1 à près de 5 % du score des performances cognitives par rapport aux participants moins exposés.

« Les capacités les plus impactées sont la fluence verbale et les fonctions exécutives, précise Bénédicte Jacquemin, la chercheuse Inserm qui a dirigé ces travaux. Le dioxyde d’azote et les particules PM2,5 impactent d’avantage la fluence verbale, tandis que le carbone suie a un plus grand impact sur les fonctions exécutives. »

Elle conclut : « La prochaine étape de nos recherches consiste à observer l’évolution dans le temps des fonctions cognitives de ces adultes, afin de voir si l’exposition à la pollution est aussi associée à une baisse du fonctionnement cognitif avec le temps, baisse qui peut refléter les premiers signes de démences, tant de la maladie d’Alzheimer que d’autres formes de démences du sujet âgé. »

[1] Livingston G, Huntley J, Sommerlad A, et al. Dementia prevention, intervention, and care:

2020 report of the Lancet Commission. The Lancet 2020; 396: 413–46.

[2] Livingston G, Huntley J, Sommerlad A, et al. Dementia prevention, intervention, and care: 2020 report of the Lancet Commission. The Lancet 2020

[3] Singh-Manoux A, Kivimaki M, Glymour M M, Elbaz A, Berr C, Ebmeier K P et al. Timing of onset of cognitive decline: results from Whitehall II prospective cohort study, BMJ 2012

[4] Ensemble de processus cognitifs (raisonnement, planification, résolution de problèmes…) qui nous permettent de nous adapter au contexte, aux situations nouvelles.

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Les cellules souches hématopoïétiques se déforment pour se différencier

02 NOV 2021 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | BIOLOGIE CELLULAIRE, DÉVELOPPEMENT ET ÉVOLUTION


Le réseau demicrotubules (en jaune) d’une CSH (à gauche) s’est « branchée » sur une cellule de la moelle osseuse (à droite). © Manuel Thery/CEA

 
Une équipe conjointe CEA et Inserm, avec le soutien de l’Hôpital Saint-Louis, de l’Université Paris Diderot et de la Fondation Bettencourt Schueller, a pu observer le début de la différenciation de cellules souches en cellules du sang. En s’appuyant sur une « moelle osseuse sur puce », les chercheurs ont mis en contact des cellules souches avec d’autres types de cellules présentes dans la moelle osseuse. Résultat : certaines d’entre elles changent de forme et d’architecture intérieure. Une découverte inattendue qui ouvre des pistes nouvelles pour étudier de nombreuses maladies du sang. Les résultats de cette étude paraissent dans The journal of Cell Biology lundi 1er novembre.

Les cellules souches hématopoiétiques (CSH), présentes dans la moelle osseuse, sont à l’origine de toutes les cellules du sang (macrophages, lymphocytes, neutrophiles, globules rouges, plaquettes, etc.). Le moindre défaut dans ce processus de différenciation peut entrainer des maladies graves (leucémies, déficit immunitaire, lymphopénies, myélodisplasies). Mais ces erreurs sont difficiles à étudier car les CSH opèrent au cœur de la moelle osseuse, un terrain difficile à observer en raison de l’opacité de l’os.
 
Pour y parvenir, les chercheurs du CEA ont mis au point une puce microfluidique transparente avec différents compartiments contenant chacun des types cellulaires présents dans la moelle. Or, en y injectant les CSH via des micro-canaux, les chercheurs ont découvert que celles-ci se déplacent et rendent « visite » aux cellules qui tapissent la structure de l’os.

Puce microfluidique
 
En zoomant sur la structure interne des CSH, les chercheurs constatent que le noyau des CSH non différenciées ou destinées à devenir des lymphocytes (voie lymphoïde) est entouré de façon homogène par les constituants du cytosquelette (microtubules). En revanche, le noyau des CSH destinées à devenir des macrophages ou des cellules dendritiques (voie myéloïde) est comme étranglé et fortement déformé. Les biologistes montrent alors que l’architecture intérieure des cellules dirige la différenciation des CSH (publication précédente).
Lorsque les CSH arrivent au contact des cellules de la moelle osseuse, il se produit un phénomène totalement inattendu : elles s’ancrent et s’allongent en réorganisant totalement leur architecture intérieure.

Pour mieux comprendre ce nouveau mécanisme de « polarisation » des CSH sur les cellules osseuses, les chercheurs ont réalisé une nouvelle puce comprenant un réseau de micropuits, permettant le contact entre une cellule de moelle et une CSH uniques. La polarisation des CSH peut alors être observée sous différents angles.

Cette découverte, ainsi que le développement de « moelles osseuses sur puce » qui l’a permise, ouvrent de toutes nouvelles voies de recherche sur les maladies liées à des dysfonctionnements des cellules souches hématopoïétiques, et en particulier les leucémies.

Les cellules souches leucémiques se polarisent-elles normalement au contact de la moelle ? Si ce n’est pas le cas, quel est l’impact de ce défaut sur la prolifération des cellules cancéreuses ? Les puces permettront d’analyser l’effet de nouveaux composés sur la migration, l’ancrage, la polarisation et la prolifération des cellules souches et des cellules tumorales et ainsi d’identifier de futurs médicaments.

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Un assistant informatique automatisé spécialisé dans le diagnostic du rejet de greffe

05 MAI 2023 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION
Coupe de rein humain grossie 400 fois par un microscope à immunofluorescence polychromatique. © Inserm/Oriol, Rafael

Dans une récente étude publiée dans la revue Nature Medicine, une équipe de recherche d’Université Paris Cité, de l’Inserm et de l’AP-HP, dirigée par le Professeur Alexandre Loupy au Centre d’expertise de la transplantation multi-organes de Paris, a créé un assistant informatique automatisé qui permet de corriger 40 % des diagnostics erronés de rejet d’allogreffe chez l’humain et de mieux orienter la prise en charge des patients.

Le rejet est la principale cause d’échec de greffe après transplantation rénale. Il constitue donc, compte-tenu de la pénurie mondiale d’organes, un problème majeur de santé publique.

Le diagnostic du rejet repose sur une classification internationale qui s’est considérablement complexifiée au cours des 30 dernières années. Il est maintenant nécessaire pour les médecins d’analyser et intégrer des données complexes et extrêmement diversifiées – données histologiques, immunologiques, ou encore transcriptomiques – pour poser un diagnostic correct, qui guidera la prise en charge thérapeutique des patients.

Cette complexité dans le diagnostic du rejet, initialement nécessaire pour mieux comprendre et définir son type et sa gravité, est devenue une problématique quotidienne pour les médecins, confrontés à des situations où il peut être difficile de poser un diagnostic correct.

Par conséquent, face au nombre grandissant d’erreurs diagnostiques qui sont continuellement documentées dans la littérature scientifique, les sociétés savantes internationales de transplantation ont appelé les chercheurs du monde entier à réagir et trouver une solution pour simplifier et fiabiliser le diagnostic du rejet.

L’équipe de recherche a eu une idée originale pour résoudre ce problème.

« La médecine de précision a besoin d’outils d’aide au diagnostic qui soient fiables, robustes, précis, largement validés et démontrant un bénéfice réel et mesurable pour les patients. Il est également capital que ces systèmes digitaux soient éthiques et bénéficient d’une transparence complète tant dans leur construction que dans l’interprétation et le rendu des résultats. Dans notre étude nous avons pu démontrer qu’un assistant informatique automatisé permettait aux médecins de poser des diagnostics plus précis », indique le Professeur Alexandre Loupy.

« Notre principal défi était d’établir un consortium réunissant des experts en transplantation, néphrologie, anatomopathologie mais aussi en sciences des données, épidémiologie, biostatistiques, programmation informatique et intelligence artificielle, capables de développer ce système informatique et de recruter des patients dans le monde entier afin de tester s’il était capable de correctement diagnostiquer les rejets. Les résultats sont sans appel, puisque plus de 40 % des diagnostiques sont corrigés et requalifiés par la machine. Cet outil permettra de mieux traiter les patients et également d’améliorer les essais cliniques et le développement de traitements immunosuppresseurs ».

Le consortium a dans un premier temps conduit une revue systématique de la littérature scientifique afin de colliger l’ensemble des règles diagnostiques de la classification du rejet publiées au cours des 30 dernières années. Les médecins et les pathologistes ont ensuite travaillé avec les data scientists, développeurs et programmeurs informatiques, afin que ces derniers puissent traduire ces règles diagnostiques en un algorithme informatique couvrant l’ensemble des scénarios possibles de rejets. Ils ont ensuite créé un assistant informatique automatisé disponible en ligne et facile d’utilisation, qui interprète instantanément grâce à l’algorithme les données médicales complexes renseignées par les médecins, afin de fournir aux patients un diagnostic en appliquant scrupuleusement les règles de la classification internationale.

« Il s’agit en quelque d’un agent conversationnel spécialisé dans les rejets », indique Daniel Yoo, data scientist et co-premier auteur de l’étude. « Nous avons mis au point un système intelligent et très simple d’utilisation. Les médecins peuvent en quelques clics obtenir un diagnostic correct pour leurs patients. L’assistant informatique leur fournit également un compte-rendu de l’analyse ainsi qu’un arbre décisionnel qui explique le raisonnement de l’algorithme ».

La deuxième partie de l’étude a consisté à démontrer l’utilité clinique de cet assistant informatique, c’est-à-dire sa capacité à correctement identifier les rejets. Pour cela, les chercheurs ont recruté plus de 4000 patients transplantés rénaux dans 20 centres de référence en transplantation européens et nord-américains. Ils disposaient pour chaque patient des diagnostics initiaux des médecins, ainsi que de l’ensemble des données nécessaires pour que le système automatisé puisse poser son propre diagnostic. Cela leur a permis de comparer l’humain à la machine et de déterminer lequel trouvait le diagnostic le plus pertinent.

« Une des forces de cet assistant informatique est qu’il peut également traiter de grandes bases de données et améliorer les essais cliniques », souligne Valentin Goutaudier, néphrologue et épidémiologiste, premier auteur de l’étude, « Le système informatique nous a permis de reclasser plus de 40% de diagnostics erronés de rejets parmi les patients que nous avions recrutés, et de poser des diagnostics plus précis. Ces résultats permettent donc de mieux orienter la prise en charge des patients.»

Les résultats de cette étude ont fait l’objet d’une publication le 4 mai 2023 dans la revue Nature Medicine et sont accompagnés d’un éditorial.
Il s’agit d’une avancée majeure vers une médecine de précision accompagnée par des systèmes informatiques automatisés, et de la première étude, toutes spécialités médicales confondues, à démontrer qu’un assistant informatique peut aider les médecins à poser un meilleur diagnostic.

Cet assistant informatique, qui permet d’améliorer la performance diagnostique des phénomènes de rejet, a été validé par toutes les sociétés internationales de transplantation, et sera donc prochainement utilisé par les équipes de transplantation du monde entier pour améliorer la prise en charge des patients. Il permettra également de standardiser les diagnostics de rejet dans les essais cliniques de nouvelle génération, afin de faciliter le développement de nouveaux traitements immunosuppresseurs.

La transplantation n’est pas la seule spécialité médicale à être confrontée à des données de plus en plus complexes. D’autres spécialités, telles que l’oncologie et l’immunologie, où des données variées et complexes sont de plus de plus utilisées, pourraient se tourner vers l’automatisation des classifications des maladies pour améliorer la prise en charge des patients.

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Une étude de cohorte permet d’identifier une cause génétique d’une forme rare du syndrome de Cushing induit par l’alimentation

05 NOV 2021 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE | PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION

Coupe de rein humain grossie 400 fois par un microscope à immunofluorescence polychromatique.© Inserm/Oriol, Rafael

 
L’équipe composée de chercheurs et chercheuses du service d’endocrinologie et des maladies de la reproduction de l’hôpital Bicêtre AP-HP, de l’Inserm et de l’Université Paris-Saclay, a mené des travaux, coordonnés par le Professeur Peter Kamenický, pour étudier la cause génétique de l’hyperplasie bilatérale macronodulaire des surrénales avec syndrome de Cushing induit par l’alimentation. Cette maladie rare touche les deux glandes surrénales situées au-dessus des reins et entraine une surproduction du cortisol, une hormone stéroïde dont l’excès a des conséquences néfastes pour l’organisme. Les chercheurs ont pu déterminer l’explication moléculaire de la survenue de cette maladie 30 ans après sa description initiale. Ces travaux ont fait l’objet d’une publication le 13 octobre 2021 dans la revue The Lancet Diabetes & Endocrinology.

Cette forme rare du syndrome de Cushing surrénalien, étudiée par ces chercheurs, est due à l’expression anormale du récepteur du GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), dans les deux glandes surrénales des patients. Le GIP est une hormone produite par l’intestin grêle en réponse à l’ingestion d’aliments. Chez les patients atteints de cette forme particulière du syndrome de Cushing, les concentrations de cortisol augmentent anormalement après chaque prise alimentaire. Les patients atteints de cette maladie développent les signes cliniques typiques du syndrome de Cushing tels que la prise de poids associée à une atrophie musculaire, l’hypertension artérielle, le diabète sucrée, l’ostéoporose et la dépression. La pathologie est associée à une augmentation de la mortalité, surtout des causes cardiovasculaires.

Dans cette étude internationale impliquant les chercheurs de six pays, et reposant notamment sur une collaboration étroite franco-québécoise, l’équipe rapporte que l’hyperplasie macronodulaire des surrénales GIP-dépendante, dans ses formes familiales comme sporadiques, est une maladie génétique, causée par des mutations germinales de Lysine Déméthylase 1A (KDM1A) avec une perte secondaire du second locus de KDM1A, comportant la seconde copie du gène, dans le tissu surrénalien. KDM1A agit principalement comme un répresseur transcriptionnel (i.e. un régulateur qui empêche un gène d’être exprimé), la perte de sa fonction aboutit à une dérégulation d’expression de différents gènes dans le tissu surrénalien, incluant le récepteur du GIP mais également d’autres récepteurs couplés aux protéines G.

Cette découverte permettra de proposer un conseil génétique et une détection plus précoce de cette maladie rare aux patients et à leurs apparentés. Les maladies rares sont en général sous-diagnostiquées. Ceci est d’autant plus important que les variations pathogènes de KDM1A prédisposent également au myélome et à d’autres types de cancer.

De plus, ce nouveau rôle de KDM1A comme régulateur épigénétique de l’expression du récepteur du GIP et d’autres récepteurs couplés aux protéines G pourrait avoir des implications pharmacologiques.

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