DÉPRESSION

PLAN
        *         DÉPRESSION
        *         PSYCHIATRIE
        *         1. La fréquence des dépressions
        *         2. Les causes d'une dépression
        *         3. Les symptômes et les signes d'une dépression
        *         4. Évolution et traitement des dépressions
        *         5. La dépression de l'enfant et de l'adolescent
        *         5.1. Traitement
        *         6. La dépression de la personne âgée
        *         6.1. Traitement
        *         7. Approche psychanalytique de la dépression

dépression
(bas latin depressio, -onis, enfoncement)

Cet article fait partie du dossier consacré au système nerveux.
État pathologique caractérisé par une humeur triste et douloureuse associée à une réduction de l'activité psychomotrice et à un désintérêt intellectuel.

PSYCHIATRIE
Dans son usage familier, le terme de dépression peut recouvrir des états très divers allant du simple « passage à vide » à des troubles psychiatriques plus sévères.

1. La fréquence des dépressions
La maladie dépressive est une des pathologies psychiques les plus fréquentes dans le monde. À l'échelle d'une vie entière, de 6 à 10 % des hommes et de 12 à 20 % des femmes seront, à un moment ou à un autre, confrontés à la dépression. C'est dire l'ampleur de ce phénomène qui peut aussi bien survenir après un événement traumatisant, comme un deuil, qu'à la ménopause, ou après un accouchement, ou sans raison ou situation particulière. Parfois, la dépression constitue l'un des deux temps d'une maladie maniacodépressive, alternance de moments d'excitation pathologique et d'épisodes dépressifs graves. Parfois encore, elle est liée à un manque d'ensoleillement (luminosité) et survient entre octobre et mars : c'est la « dépression saisonnière » (→ chronobiologie). Personne ne peut donc prétendre y échapper.
Les déprimés sont plus nombreux chez les femmes jeunes, les hommes âgés, les femmes célibataires et les hommes mariés. Si la dépression peut être favorisée par des événements de vie « négatifs » tels qu'une maladie physique ou la perte d'un emploi, elle peut l'être aussi par la consommation excessive de drogue ou d'alcool (→ toxicomanie), ainsi que par celle de médicaments psychotropes ou stimulants.


2. Les causes d'une dépression
De nombreuses dépressions apparaissent à la suite d'un événement pénible (deuil, abandon conjugal, licenciement, etc.) ou d'un moment particulier de l'existence (passage de l'enfance à l'adolescence, de l'âge mûr à la sénescence, échec ou même succès). De telles dépressions sont parfois désignées comme réactionnelles. Une dépression peut aussi survenir au cours d'une maladie physique (accident vasculaire cérébral, hépatite, etc.) , être déclenchée par un bouleversement hormonal (suite d'accouchement) ou un dérèglement endocrinien (hypothyroïdie). Dans certains cas, le syndrome dépressif apparaît en liaison avec l'évolution d'un trouble névrotique ou psychotique. Enfin, certaines dépressions très graves, comme la mélancolie (psychose caractérisée par une douleur morale intense avec désir de mort), ont une cause partiellement héréditaire : on parle dans ce cas de dépression endogène (maladie maniacodepressive).
Le taux élevé d'atteinte conjointe chez les vrais jumeaux (lorsque l'un d'eux connaît un épisode dépressif, l'autre, le plus souvent, souffrira aussi de dépression) plaide en faveur d'un facteur génétique dans le déterminisme de la maladie. Le décès du père ou de la mère pendant l'enfance, les antécédents familiaux de dépression ou de psychose maniacodépressive sont également considérés comme des facteurs prédisposants. Cependant, il n'existe aucune certitude, sauf en ce qui concerne la maladie maniacodépressive.

3. Les symptômes et les signes d'une dépression
Les traits spécifiques des troubles dépressifs sont à la fois psychiques et physiques. Ils atteignent leur maximum d'intensité en fin de nuit ou en début de journée. Au plan psychique, le sujet est d'humeur triste avec perte des motivations, d’intérêt ou de plaisir pour presque toutes les activités, insomnie ou hypersomnie, fatigue, autodépréciation, difficulté à penser et à se concentrer, peur de l'avenir, anxiété intense. La souffrance morale peut l'amener à envisager le suicide, d'autant plus que la sensation d'écoulement du temps semble anormalement ralentie. Les dépressifs ont en commun un sentiment inconscient de « perte d'objet » qui les amène à retourner contre eux-mêmes les reproches et l'agressivité destinés normalement à l'objet perdu, ce qui leur donne un fort sentiment de culpabilité et d'impuissance. Au plan physique, le dépressif souffre de troubles de l'appétit (avec perte ou gain de poids significatif → alimentation), de désordres digestifs, de céphalées, de palpitations, de fatigabilité, d'insomnie et d'altération de la libido. On note aussi parfois l’abus d’alcool, de médicaments ou de toxiques dans le but de soulager les symptômes.
Il existe de multiples formes de dépression, allant d’un sentiment de tristesse jusqu’à la dépression majeure avec idées délirantes nommée « mélancolie ». C’est avec le médecin que le type,de dépression sera défini et que le traitement adapté pourra être proposé. La « déprime » est un sentiment de malaise qui rend compte d’une tristesse passagère et pas toujours d’un état dépressif.

Reconnaître une dépression. Il est très délicat d'en identifier les premiers signes, souvent confondus avec ceux d'un banal passage à vide, baisse de forme qui disparaît d'elle-même en quelques jours. La dépression s'annonce par une modification globale, mais le plus souvent insidieuse, du comportement. Au début, le déprimé devient anxieux, réagit de manière inhabituelle à des contrariétés banales ; il est sujet à de brefs accès de colère, de joie ou de pleurs. Il a des difficultés pour trouver le sommeil puis se réveille en pleine nuit, généralement entre minuit et 2 heures du matin ; (chez certains, le sommeil est « haché » de rêves angoissants ou de réveils multiples). Enfin, il grossit ou maigrit involontairement. Il se désintéresse de son entourage familial, amical ou professionnel. Souvent, c'est seulement après plusieurs mois d'évolution, alors que le malade est en véritable situation de détresse morale, que l'entourage prend conscience de la gravité de son état. Cette « dépression confirmée » rassemble 4 types de troubles, toujours présents mais avec une intensité variable d'un malade à l'autre.

Troubles de l'humeur et ralentissement. Le déprimé souffre d'une immense tristesse permanente ; il est pessimiste et se sent dévalorisé, incapable, inutile. L'idée du suicide le taraude, comme étant la solution qui mettrait un terme à sa souffrance et libérerait son entourage. Dans bien des cas, le déprimé tente effectivement de mettre fin à ses jours ; cette tentative impose une protection immédiate et, le plus souvent, une hospitalisation. Le ralentissement des activités intervient à tous les niveaux, qu'il s'agisse du psychisme, de la motricité, du langage ou des relations. Le malade, figé, parle lentement, de façon monotone, et semble avoir perdu toute spontanéité ; lorsqu'on l'interroge, il réfléchit longuement avant de répondre. Il s'exprime lentement, ce qui met en évidence sa difficulté à se concentrer. Incapable d'agir et de prendre une décision, le déprimé retrouve un semblant d'énergie en fin de journée, qu'il met à profit, par exemple, pour réaliser de simples actes de la vie quotidienne (comme se raser), tant cela lui est difficile le matin.

Anxiété, troubles du sommeil et de l'état physique. Le malade est perpétuellement inquiet, préoccupé par des sujets personnels ou plus généraux. Ses insomnies s'aggravent et il se réveille fréquemment pendant la deuxième partie de la nuit ou avant le lever du jour ; c'est d'ailleurs pendant cette dernière période que se concentrent les idées dépressives qui favorisent les « suicides du petit matin ». L'altération de l'état physique dépend de l'ancienneté de la dépression et de son évolution, mais aussi du sexe et de l'âge, de la négligence plus ou moins grande du régime alimentaire. Plus spécifiquement, le déprimé souffre de troubles du transit digestif, de maux de tête, d'une grande fatigue et d'un désintérêt pour l'activité sexuelle.

4. Évolution et traitement des dépressions
Le risque majeur de la dépression est le suicide, surtout à redouter dans les formes mélancoliques, les phases aiguës des troubles psychotiques et chez les personnes âgées. Il faut aussi redouter les complications évolutives d’un etat dépressif caracterisé, les symptômes residuels, voire une certaine chronicité. Outre un traitement par les antidépresseurs ou les stabilisateurs de l'humeur, qui ont considérablement réduit l'usage de l'électrochoc (sismothérapie), on préconise souvent un abord psychothérapique et parfois une approche familiale.
Vaincre une dépression en quelques mois est le plus souvent possible, et un traitement médical doit toujours être tenté. Non soigné, un épisode dépressif est beaucoup plus long à disparaître, le risque d’évolution au long cours n’étant pas négligeable, la possibilité de symptômes résiduels importante. Il expose en outre le patient à des souffrances inutiles, voire au suicide, alors que le déprimé mis sous traitement peut voir son état s'améliorer dès la 2e semaine. De plus, traiter une dépression permet souvent d'éviter les récidives, beaucoup plus difficiles à soigner. C'est ici qu'intervient le rôle primordial de l'entourage, qui doit engager le malade à se soigner, même si cela n'est pas toujours facile. Un premier entretien médical permet au praticien d'évaluer l'intensité et le type de la dépression, d'établir une relation de confiance avec le malade, de l'informer de son état et des perspectives thérapeutiques, y compris de la nécessité d'une hospitalisation.

Le traitement psychologique. Il s'agit le plus souvent d'une psychothérapie de soutien, nécessaire dans la première phase de la maladie, alors que le patient a tendance à s'isoler et à perdre confiance en lui. Ce traitement consiste en entretiens centrés sur les événements qui ont contribué à l'installation de la dépression. Les thérapies cognitivo-comportementales (T.C.C.) sont très efficaces. Le médecin doit se montrer attentif, prodiguer conseils et orientations. Une fois dépassée la phase aiguë, ces entretiens débouchent éventuellement sur la nécessité de faire un travail plus approfondi, faisant intervenir l'inconscient (psychothérapie longue, voire psychanalyse). Le choix de la psychothérapie dépend de la personnalité, du contexte, des symptômes, de la disponibilité de l’entourage et de l’avis du patient.

Les médicaments psychotropes. Dans le traitement de la dépression, l'année 1957 a marqué une étape décisive : c'est alors que l'on découvre les effets antidépresseurs de l'iproniazide – qui inhibe l'action biologique d'une enzyme, la monoamine oxydase, d'où son sigle (I.M.A.O.) – et d'un autre produit, l'imipramine ; celle-ci sera dite « tricyclique » en raison de sa structure chimique. Depuis, d'autres substances (antidépresseurs d'action sérotoninergique ou mixte : sérotoninergique et noradrénergique) sont venues compléter cette gamme. Aujourd'hui, le traitement d'un déprimé passe le plus souvent par ces médicaments, efficaces dans deux tiers des cas. Les antidépresseurs tricycliques ont une action antidépressive puissante et n'induisent aucune accoutumance mais s'accompagnent d'effets secondaires tels que sécheresse de la bouche, tremblements, vertiges, prise de poids, palpitations, constipation. Aux I.M.A.O., également très actifs mais délicats à manier – leur association avec l'alcool, en particulier, doit être rigoureusement prohibée –, on préfère actuellement des produits, appelés I.M.A.O. réversibles, au mécanisme d'action similaire mais dépourvus de tels risques. Les thymorégulateurs ou stabilisateurs de l'humeur sont parfois utilisés (lithium, carbamazépine, valproate). Quel que soit le traitement choisi, il est poursuivi pendant au moins 6 mois puis progressivement diminué sous surveillance médicale. Dans certaines formes de la maladie ou en cas d'efficacité insuffisante des antidépresseurs, on peut également être amené à préconiser des séances de privation de sommeil, qui améliorent l'humeur du malade, voire d'exposition à la lumière (dans le cas des dépressions saisonnières). Pour traiter plus spécifiquement certains symptômes de la dépression, comme l'angoisse et les troubles du sommeil, on prescrit également, dans certains cas, des tranquillisants ou des somnifères pour une courte période. Quand la dépression s'inscrit dans l'évolution d'une maladie maniacodépressive, un traitement régulateur de l'humeur est nécessaire, le plus souvent à vie.

Le mécanisme d'action des antidépresseurs. Les travaux scientifiques s'appuient sur l'hypothèse selon laquelle les neurotransmetteurs, molécules dont le rôle est de transmettre les informations entre les cellules nerveuses (neurones), jouent un rôle important dans le déclenchement des dépressions mais aussi dans leur traitement. En effet, les antidépresseurs ont en commun de maintenir un taux élevé de neurotransmetteurs dans le système nerveux en empêchant leur destruction physiologique. Les antidépresseurs tricycliques agissent globalement sur la dopamine, la noradrénaline et la sérotonine ; les antidépresseurs sérotoninergiques, plus électivement sur la sérotonine ; les antidépresseurs mixtes sur la sérotonine et la noradrénaline. Les I.M.A.O. freinent l'activité de la M.A.O., enzyme de dégradation de la dopamine et de la noradrénaline. La sismothérapie modifie aussi le métabolisme des neuromédiateurs.
L'électronarcose. Lorsque la dépression est grave – on parle alors de mélancolie – et que les autres traitements se révèlent inefficaces, on recourt encore à l'électronarcose, une technique qui a remplacé l'électrochoc. L'électronarcose est réalisée sous anesthésie et sous relaxant musculaire, afin de soulager l'appréhension du malade et d'éviter les complications. Elle permet, à raison de 6 à 8 séances, de guérir certaines dépressions résistant à tout autre traitement. La sismothérapie (traitement par les électrochocs) n’entraîne pas d’effets secondaires durables.

Traitements originaux. Maintenir strictement éveillé un malade déprimé pendant toute une nuit ou pendant une partie de la nuit (en général à partir de 2 heures du matin), un jour sur deux, permet d'améliorer notablement son état dépressif. Le mécanisme d'action de cette technique reste partiellement mystérieux, et serait dû à une modification des rythmes biologiques. Autre technique, la photothérapie, qui s'adresse le plus souvent aux patients atteints de dépression saisonnière, consiste à installer le patient pendant une ou deux heures par jour devant une lampe censée reproduire le spectre de la lumière solaire. La physiothérapie (douches, massages subaquatiques, natation), réalisée avec la collaboration d'un kinésithérapeute ou d'une infirmière spécialisée, peut également être très bénéfique.

Aider un dépressif. C'est aussi à l'entourage d'engager le malade à prendre conscience de son état et à se soigner. En effet, l'une des caractéristiques de la dépression est d'être difficile à identifier, surtout quand le malade se plaint essentiellement de troubles physiques, d'où le qualificatif de dépression « masquée » : il a le plus grand mal à prendre lui-même conscience de son état, est réticent à l'idée d'aller voir un médecin ou un psychiatre et se culpabilise pour expliquer ses troubles. L'engager à rencontrer le médecin de famille est alors la meilleure solution. Le recours à une association d'usagers est souvent une aide précieuse. En revanche, demander au malade de faire preuve de bonne volonté, de se changer les idées en prenant des vacances, etc. va à contresens de la guérison.

5. La dépression de l'enfant et de l'adolescent
La dépression de l'adolescent, tout en se rapprochant de celle de l'adulte (anxiété, sentiment d'infériorité, humeur triste), en diffère par une moindre inhibition, une attitude plus distante qu'accablée, un sentiment de vide ou d'abandon plutôt que de déchéance. Par ailleurs, un état dépressif peut se cacher sous des symptômes trompeurs (dépression masquée) : troubles du comportement (fugue, colère, goût morbide pour le risque), anorexie, boulimie ; l'adolescent se plaint de douleurs (courbatures, maux de tête, d'estomac), a des problèmes scolaires. La principale complication des dépressions d'adolescent est le passage à l'acte (délinquance, toxicomanie, suicide).

5.1. Traitement
Il ne saurait se limiter à l'administration de psychotropes (antidépresseurs, anxiolytiques), qui risquent de provoquer une dépendance et des passages à l’acte, et dont l’utilisation doit être la moins fréquente possible, réfléchie et de courte durée. Dans la plupart des cas, la psychothérapie apportera à l'adolescent ce qu'il recherche, l'aidant efficacement à mûrir et à mieux s'accepter. L’abord familial est indispensable.

6. La dépression de la personne âgée
La dépression de la personne âgée revêt des formes très diverses. La forme la plus grave en est la mélancolie, qui se traduit par une douleur morale intense avec idées de préjudice et de persécution, une hypocondrie (peur non justifiée d'être malade), une détérioration de l'état général. D'autres formes se manifestent par de l'insomnie, des troubles du caractère, un repli sur soi, des affections psychosomatiques diverses, parfois une pseudodétérioration intellectuelle pouvant simuler une démence (dépression pseudodémentielle).

6.1. Traitement
Il faut d’abord bien comprendre de quel type de dépression il s’agit, évaluer les possibilités de réaction, repérer les possibles pathologies médicales en cours d’évolution. La prescription de psychotropes doit être régulièrement réévaluée, les effets secondaires mesurés périodiquement en fonction de la symptomatologie mais aussi en fonction de la vie quotidienne de la personne malade. Les antidépresseurs sont privilégiés, les anxiolytiques et les hypnotiques indiqués avec prudence pour une brève période. La sismotherapie est parfois utile et demeure sans danger. Enfin, l’écoute médicale est indispensable (maintien du statut social, retour de l’anticipation, stabilité de l’état physique).

7. Approche psychanalytique de la dépression
La psychanalyse aborde la dépression sous plusieurs aspects : la mélancolie (Freud et Abraham), le deuil (Freud), et la position dépressive (Melanie Klein). L'axe commun à ces trois abords de la dépression est la notion de perte : perte de l'objet dans le deuil, et la position dépressive, perte du moi dans la mélancolie.

Dans le deuil, l'objet perdu est repérable. Qu'il s'agisse d'un être cher, d'un projet ou d'un idéal, cet objet entre dans le registre du symbolique et peut être mis à distance puis remplacé en tant que pôle d'investissement. La dépression est alors transitoire et dure le temps nécessaire à ce « travail de deuil ». En revanche, la mélancolie est le deuil impossible d'un objet imaginaire. Elle renvoie à une défaillance beaucoup plus ancienne qui se situe dans une phase pré-œdipienne. À propos de la mélancolie, Freud évoque l'image d'une « hémorragie interne de la libido » qui ne cesserait de s'écouler par un trou, une sorte de béance, un évidement du moi. En 1924, il classe la mélancolie parmi les névroses narcissiques. C'est une régression qui entraîne un désinvestissement général du monde extérieur et un état de prostration. L'originalité de la conception freudienne et abrahamienne de la mélancolie est l'hypothèse d'une introjection de l'objet perdu qui se confondrait avec le moi. Les autoreproches et l'autodépréciation du mélancolique s'adresseraient en fait à l'objet perdu qui aurait pris toute la place du moi. Le suicide représenterait alors l'ultime tentative pour se débarrasser de cet objet. Tandis que le dépressif maintient avec autrui une relation affective qui s'exprime par la plainte et l'agressivité, le mélancolique est entièrement tourné vers la mort.

Si Freud et Abraham situent la dépression-mélancolie du côté des névroses narcissiques (c'est-à-dire des psychoses), Melanie Klein fait de la position dépressive une phase normale du développement psychique de l'enfant. Située après la phase schizo-paranoïde au cours de laquelle l'enfant fait l'expérience du « bon » et du « mauvais » objet sans savoir encore qu'il s'agit des deux aspects du même objet, l'angoisse dépressive surgit au moment où il fait la synthèse entre ces deux aspects, entre ses sentiments d'amour et de haine. La haine et les fantasmes destructeurs engendrent une crainte de perdre l'objet d'amour (la mère), et une culpabilité face aux pulsions destructrices dirigées contre cet objet. L'introjection de la mère comme objet total, à la fois bon et mauvais, fait donc naître la position dépressive qui remplace l'angoisse de persécution de la phase schizo-paranoïde. La culpabilité génère alors un besoin de réparation caractéristique de la position dépressive. Il s'agit d'un deuil précoce et positif qui montre que l'enfant a élaboré la mère comme objet total séparé de lui et acquis la capacité de réparation qui lui permet de reconstruire son monde intérieur. La position dépressive sera réactivée durant toute la vie chaque fois qu'un chagrin surviendra. Si l'enfant ne l'a pas bien négociée, cette défaillance constituera le point d'ancrage possible de la mélancolie ou de la psychose maniaco-dépressive.

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Perte de poids et maladie : comment le cerveau réduit-il l’appétit et le stockage énergétique ?

Comment lier un état inflammatoire aigu à la perte d’appétit et de poids? Une équipe de l’Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire, en concertation avec deux autres groupes, met en évidence une nouvelle voie de contrôle reliant l’induction d’un choc inflammatoire, la production cérébrale de la chimiokine CCL2, et l’inhibition des neurones produisant la « Melanin concentrating hormone » dans l’hypothalamus, une zone du cerveau contrôlant notre balance énergétique. Cette étude pionnière sur les signaux neuro-immunologiques contrôlant notre poids est publiée dans la revue EMBO Reports.


Chacun l'a expérimenté ou l'expérimentera : atteints d'une maladie générant un état  inflammatoire plus ou moins fort, nous perdons l'appétit et en conséquence, nous perdons du poids.Afin de mieux comprendre la relation entre inflammation et perte de poids, les chercheurs reproduisent un état inflammatoire déclenché par une infection bactérienne, en injectant chez la souris un composant de la paroi de la bactérie, le lipopolysaccharide (LPS). L’injection de LPS chez la souris induit de facto une inflammation aiguë, identifiable par la surexpression de divers médiateurs inflammatoires, comme les cytokines et chimiokines. Elle est aussi associée à une fièvre et une perte de poids transitoires chez les animaux.
De nombreuses molécules inflammatoires, comme les cytokines Il1 béta, IL6 ou TNF alpha, ont été caractérisées et leurs effets démontrés dans la mise en place de ce qui est communément appelé le « comportement de maladie ». Cependant la correspondance entre la surexpression intracérébrale de ces médiateurs et leurs modes d’action sur les réseaux neuronaux impliqués dans de contrôle de l’appétit et du poids corporel restait mal définie.
Dans ce contexte, Carole Rovère et ses collaborateurs, au sein de l’équipe Génomique et Evolution en Neuro-endocrinologie dirigée par Jean-Louis Nahon, en concertation étroite avec le groupe de Nicolas Blondeau dans l’équipe de Catherine Heurteaux (IPMC/ CNRS/ UCA) et l’équipe de Serge Luquet, au laboratoire « Biologie fonctionnelle et adaptative » (CNRS/Université Paris Diderot) ont identifié une molécule inflammatoire particulière, la CCL2, comme un élément clé dans la cascade de signalisation initiée par l’administration du LPS et aboutissant  à la chute d’appétit et de poids. Cette protéine appartient à la famille des chimiokines, connues pour attirer les cellules inflammatoires au site lésé et auxquelles des études scientifiques récentes ont attribué la capacité de moduler l'activité neuronale. Elle est impliquée de fait dans certaines pathologies neurologiques.

En empêchant CCL2 de jouer son rôle par des d’agents pharmacologiques ou en utilisant des modèles d’animaux transgéniques, les chercheurs ont montré que l’effet amaigrissant associé à l’inflammation induite par le LPS était notablement diminué.
Les effets du LPS, qui entraîne une perte d’appétit, une augmentation de la consommation des réserves énergétiques contenues dans la masse grasse et donc une perte de poids, sont quant à eux retrouvés lors de l’injection intracérébrale de CCL2, confirmant ainsi le rôle central de CCL2 dans l’adaptation métabolique à l’inflammation chez la souris.

Les chercheurs ont ensuite identifié la cible de CCL2 dans l’hypothalamus, une zone du cerveau décrite comme le chef d’orchestre du comportement alimentaire. L’hypothalamus est une région complexe, abritant différents types de neurones produisant des molécules capables de moduler positivement ou négativement la prise alimentaire et les dépenses énergétiques. Parmi ceux-ci se trouvent les neurones produisant la « Melanin concentrating
hormone » (MCH), un peptide connu pour favoriser la prise alimentaire et réduire les dépenses énergétiques.
En approfondissant leur recherche, les chercheurs ont montré que CCL2 peut agir directement sur les neurones, en se liant à son récepteur CCR2, et diminuer leur activité ainsi que leur capacité à sécréter le peptide MCH. Ainsi, l’action de CCL2 sur les neurones synthétisant la MCH pourrait expliquer en partie la perte d’appétit, l’augmentation des dépenses énergétiques et la perte de poids associées à un état d’inflammation. Cependant d’autres réseaux hypothalamiques, voire cérébraux, seraient la cible de cette chimiokine. Par ailleurs, l’expression d’autres chimiokines et facteurs inflammatoires apparait modifiée après une injection de LPS. Ce sont autant de cibles moléculaires prometteuses pour établir de nouvelles thérapies dans le contexte d’une perte de poids non-consécutive à un régime amaigrissant ou une anorexie mentale.

En conclusion, cette étude, combinant de multiples échelles d’investigation, représente l’exemple le plus détaillé de l’identification d’un mécanisme neuro-immunologique qui pourrait être commun à de nombreuses pathologies inflammatoires. De fait, nous ne sommes qu’aux prémices de l’exploration fonctionnelle des molécules inflammatoires cérébrales responsables des changements comportementaux observés lors d’une stimulation de la réponse immunologique.

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COMBACTE : Un nouveau pas dans la lutte contre les résistances aux antibiotiques
COMMUNIQUÉ | 21 FÉVR. 2013 - 10H11 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

EUROPE | IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE
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La résistance antimicrobienne représente un problème majeur et grandissant de santé publique du fait d’une raréfaction des antibiotiques disponibles contre les bactéries résistantes. Le projet COMBACTE, qui vient d’obtenir un financement de l’Innovative Medicines Initiative (IMI) à hauteur de 195 millions d’euros, a pour but d’œuvrer au développement de nouveaux antibiotiques et à la mise en place d’une plateforme d’essais cliniques performante, associant recherche privée et publique.
La mise au point d’essais cliniques innovants sur les antibiotiques

Le projet COMBACTE (Combatting Bacterial Resistance in Europe), issu du 6ème appel d’offres de l’IMI, est l’un des projets du programme « New Drugs For Bad Bugs » (ND4BB). Il est né de l’association initiale de partenaires industriels avec deux consortiums académiques : Eu-ACT et INCRAID, portés respectivement par Marc Bonten de l’Université d’Utrecht et par Bruno François du CHU de Limoges, tous deux assurant la coordination globale du projet aux côtés des représentants de l’EFPIA, Scott White (GlaxoSmithKline) et Seamus O’Brien (Astra Zeneca).

Ce projet, qui se déroulera sur 7 ans et qui réunira une vingtaine de partenaires à travers l’Europe, a pour objectif de générer des essais innovants pour faciliter l’enregistrement des nouveaux agents antibactériens au travers notamment de la constitution d’un réseau d’investigateurs expérimentés.

Il permettra également de concevoir et valider des tests pour étayer le diagnostic des patients, d’identifier les traitements les plus appropriés et de surveiller la réponse thérapeutique.

Une grande partie du projet sera consacrée à la réalisation d’essais cliniques de médicaments anti-infectieux en cours de développement par les sociétés pharmaceutiques impliquées dans le programme. Le premier antibiotique à se soumettre aux essais cliniques dans COMBACTE est développé par le laboratoire GlaxoSmithKline.
A ces fins, le budget total du projet COMBACTE s’élève à près de 195 millions d’euros, un niveau de financement jusque-là inégalé en recherche clinique privée/publique.
Les partenaires français du projet européen COMBACTE
Parmi les différents partenaires, plusieurs acteurs français sont impliqués dans le projet COMBACTE.
Le Dr Bruno François, sous l’égide du CHU de Limoges, aura la responsabilité de la coordination des essais cliniques en collaboration avec les tous les centres investigateurs européens et les équipes de Recherche du Groupe GSK et de GSK France (Direction Médicale GSK France). Le Dr François participera également à la gestion globale du projet.
L’Inserm et sa délégation régionale Midi-Pyrénées/Limousin sous la direction d’Armelle Barelli, assureront la gestion du budget de l’ensemble des essais cliniques du projet.
ECRIN (European Clinical Research Infrastructures Network – Réseau européen d’infrastructures en recherche clinique), coordonné par l’Inserm et dirigé par le Pr Jacques Demotes, est une infrastructure qui a pour mission de faciliter la mise en place d’essais internationaux en Europe. ECRIN sera chargé du management des essais cliniques du projet au travers de ses partenaires européens, assurant une coordination entre les différents réseaux nationaux.
Le Dr Laurent Abel (Inserm U980 « Génétique humaine des maladies infectieuses »), autre participant français au sein du consortium, participera à l’identification chez l’homme de marqueurs génétiques influençant la susceptibilité/résistance aux infections bactériennes et la réponse à leur traitement, aux côtés de deux autres partenaires.
Deux réseaux français participeront par ailleurs aux essais cliniques du projet COMBACTE : le Réseau National de Recherche Clinique en Infectiologie (RENARCI) coordonné par le Pr Bruno Hoen (CHU de Besançon), avec le soutien de l’Institut Thématique Multi-Organismes « Microbiologie et Maladies Infectieuses » (IMMI) dirigé par le Pr Jean-François Delfraissy, et le réseau CRICS (Clinical Research in Intensive Care and Sepsis – Recherche clinique en soins intensifs et dans le Sepsis) sous la responsabilité du Dr Bruno François et du Pr Pierre-François Dequin au CHU de Tours. Le Groupe pour la Recherche et l’Enseignement en Pneumo-Infectiologie (Groupe de Travail émanant de la Société de Pneumologie de Langue Française) coordonné par le Pr Anne Bergeron à l’AP-HP Saint-Louis avec la collaboration du Dr Muriel Fartoukh à l’APHP Tenon sera associé au réseau CRICS.
COMBACTE, un projet unique d’excellence à visibilité internationale
COMBACTE est le premier partenariat privé/public européen mis en place dans le domaine du développement médicamenteux.
Le développement de nouveaux antibiotiques représente un défi qui justifie l’association de plusieurs acteurs. En réunissant des professionnels issus d’univers variés (organismes de recherche, universités, hôpitaux et industries pharmaceutiques) spécialisés à la fois en microbiologie, en épidémiologie, en développement médicamenteux et dans les essais cliniques, COMBACTE a pour vocation d’améliorer et d’accélérer le développement d’antibiotiques.
Unique dans son domaine, ambitieux, avec des bénéfices attendus pour les patients, la santé publique et la recherche en Europe, COMBACTE est en passe de devenir la référence en matière de développement de médicaments antimicrobiens en Europe.

La lutte contre les résistances antimicrobiennes – le programme « New Drugs For Bad Bugs »
La résistance des bactéries aux antibiotiques représente une menace mondiale importante et grandissante en santé humaine et animale. Selon l’Organisation mondiale de la santé, « la résistance aux antibiotiques est en train de devenir une urgence de santé publique en des proportions encore inconnues ». En Europe, la résistance aux antibiotiques est responsable de plus de 25 000 décès chaque année et les coûts des traitements sont estimés à 1,5 milliard d’euros par an. Tous les jours de nouvelles formes de résistance apparaissent, laissant les médecins de plus en plus dépourvus de solutions pour lutter contre les infections. Malgré le besoin reconnu de développer de nouvelles armes antibiotiques, seules deux nouvelles classes de médicaments ont été mises sur le marché ces 30 dernières années.
Aussi, en 2011, dans son plan d’action contre les menaces croissantes de la résistance antimicrobienne, la Commission européenne a appelé à une « recherche collaborative sans précédent et à un effort de développement de nouveaux antibiotiques » avec, entre autres, le lancement du 6ème appel d’offres de l’IMI en mai 2012 dans le cadre du programme « New Drugs For Bad Bugs » (littéralement : de nouveaux médicaments pour les vilains microbes).


IMI : un programme unique de partenariat public-privé
IMI (Innovative Medicines Initiative) est un programme unique de partenariat public-privé paneuropéen entre la Commission européenne et l’EFPIA (European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations), chaque partie apportant une enveloppe d’1 milliard d’euros destinée à financer différents projets au travers d’appels d’offres.
Le but d’IMI est de proposer une approche coordonnée pour favoriser le développement de traitements plus sûrs et efficaces pour les patients en encourageant les collaborations entre divers intervenants comme les partenaires académiques et industriels, les autorités publiques ou les associations de patients et en augmentant la compétitivité européenne.


Ce projet est financé par l’IMI (www.imi.europa.eu) sous l’Accord de Subvention n°115523, constitué d’une part de la contribution financière du Septième Programme de l’Union Européenne (FP7/2007-2013) et d’autre part de celle des entreprises de l’EFPIA.

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Édition du génome : des possibilités inouïes qui posent des questions éthiques
        

SCIENCE 19.06.2018
Bioéthique - L’édition génomique
génomique
Étude conduite à l’échelle du génome, portant sur le  fonctionnement de l’organisme, d’un organe, d’une pathologie...
consiste à modifier le génome d’une cellule, qu’elle soit d’origine végétale, animale, ou humaine. Elle existe depuis une quarantaine d’années mais l’avènement de la technique CRISPR-Cas l’a rendue accessible à la plupart des laboratoires. Certains travaux soulèvent des questions éthiques pour la santé des individus, la préservation de la biodiversité et de l’environnement ou encore pour le bien-être animal. Le point avec Hervé Chneiweiss, président du comité d’éthique de l’Inserm.

Pouvez-vous expliquer en quelques mots comment fonctionne l’édition génomique ?
Les chercheurs utilisent un guide couplé à des nucléases
nucléases
Enzyme capable de couper des acides nucléiques au niveau des liaisons phosphodiesters.
capables de reconnaître spécifiquement une séquence sur le génome et de couper à cet endroit. Ensuite des processus naturels de réparation se déclenchent et commettent des erreurs, ce qui permet d’inactiver le gène ciblé. Il est également possible de fournir à la cellule, en même temps que la nucléase, la copie d’un gène pour qu’il soit intégré au moment de la réparation et remplace le gène initial. Les possibilités sont multiples : les chercheurs peuvent créer des mutations précises dans des gènes pour en observer les effets ou à l’inverse corriger des mutations, ils peuvent inactiver des gènes, insérer de nouveaux fragments d’ADN, modifier l’expression des gènes, etc.
L’édition génomique connaît un regain d’intérêt depuis l’avènement de CRISPR-Cas, pourquoi ?
Les nucléases de type doigts de zinc et Talen – disponibles avant 2012 et encore utilisées aujourd’hui – sont complexes à développer. Il s’agit de protéines issues de bactéries et leur fonction première n’est pas d’aller modifier sur mesure l’ADN d’une espèce. Pour les rendre spécifiques d’une séquence cible et faire en sorte qu’elles ne coupent qu’à cet endroit, il y a un travail de développement et de production de protéines long et fastidieux avant de pouvoir les utiliser. De plus, leur taille les rend très difficiles à faire entrer dans une cellule. La mise au point peut durer plusieurs mois. Elle est réservée à des laboratoires spécialisés.
CRISPR-Cas9 a bouleversé la façon de faire. Cette fois ce n’est plus une protéine qui reconnaît la séquence cible mais un ARN
ARN
Molécule issue de la transcription d'un gène.
, lui-même couplé à une protéine Cas (Cas9 le plus souvent, mais il existe d’autres protéines Cas). Celle-ci coupera l’ADN dans un second temps, là où l’ARN s’est fixé. Il suffit donc de produire un ARN dont la séquence est complémentaire de celle de la séquence cible, ce qui se fait extrêmement facilement et à moindre coût. À peu près n’importe quel laboratoire de biologie peut utiliser cette technique et a désormais accès à l’édition génomique.





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CRISPR/CAS9 : une méthode révolutionnaire



CRISPR-Cas9 : une méthode révolutionnaire – animation pédagogique – 2 min 10 – 2016
Quelles recherches sont menées aujourd’hui avec l’édition génomique ?
Il s’agit surtout de recherche fondamentale. L’édition génomique permet d’obtenir facilement des modèles cellulaires et animaux porteurs de mutations particulières ou chez lesquels un gène a été inactivé, par exemple pour étudier le développement ou des processus physiopathologiques. Il y a aussi des analyses à grande échelle d’invalidation de gènes ou encore des essais précliniques, conduits chez l’animal dans un but thérapeutique, afin de corriger une mutation ou de rendre un organisme résistant à une maladie.
Quelques essais cliniques sont même en cours chez l’Homme : en infectiologie pour lutter contre le VIH en conférant aux cellules de l’organisme une résistance au virus, en cancérologie pour rendre les cellules T agressives contre la tumeur, ou encore contre la mucopolysaccharidose, une maladie lysosomale, pour forcer l’expression d’une enzyme déficiente. Il s’agit chaque fois de cellules modifiées ex vivo puis réinjectées au patient. Modifier l’ADN d’une cellule in vivo est bien plus complexe. Ceci a déjà été réalisé chez une souris pour corriger une forme génétique de surdité, mais plusieurs années seront encore nécessaires avant les premières applications chez l’Homme.
Existe-il une réglementation particulière pour l’utilisation de l’édition génomique ?
Aucune en dehors des procédures habituelles qui s’appliquent à toute manipulation génétique dans les laboratoires de recherche, y compris les restrictions concernant l’embryon humain. La France est signataire de la convention d’Oviedo, qui interdit de pratiquer des modifications génétiques transmissibles à la descendance. Il est donc possible d’utiliser l’édition génomique chez l’embryon humain dans des conditions de recherche, puisqu’à leur issue l’embryon doit être détruit, mais pas dans un contexte de procréation médicalement assistée. Cette convention internationale est la seule loi internationale en vigueur dans le domaine de la bioéthique.
Que pensez-vous des travaux d’édition génomique qui ont déjà eu lieu chez l’embryon humain en Chine et aux États-Unis ?
La première expérience a eu lieu en Chine, en 2015. Elle visait à corriger une mutation conférant la bêta-thalassémie, une maladie sanguine. Plus récemment, en 2017, une équipe américaine a tenté de corriger une mutation associée à une pathologie cardiaque grave. Il ne s’agit en aucun cas de travaux cliniques et ces embryons ne sont pas destinés à être implantés chez une femme. Il s’agit de recherche fondamentale pour évaluer l’efficacité et la sécurité de CRISPR-Cas sur des embryons qui sont ensuite détruits. Les résultats sont d’ailleurs médiocres. Le pourcentage d’embryons effectivement modifiés est relativement faible et le risque de mosaïcisme – c’est-à-dire le risque que les cellules d’un même embryon ne possèdent plus toutes le même patrimoine génétique – est élevé.
Pour de nombreux organismes scientifiques et comités éthiques, dont celui de l’Inserm, il est actuellement inenvisageable de recourir à ce type d’intervention chez un embryon qui serait destiné à faire naître un enfant faute de garanties d’efficacité et de sécurité suffisantes, même si la convention d’Oviedo était modifiée.
Cela soulève néanmoins d’importantes questions éthiques. Que se passera-t-il si l’édition génomique devient sûre et efficace chez l’embryon ? Sera-t-il possible de modifier le génome selon le désir des parents ?
À terme, dans l’hypothèse où la technique CRISPR-Cas deviendrait efficace et fiable chez l’embryon, elle pourrait être utilisée dans des indications rares et très précises : par exemple pour éviter la transmission d’une maladie grave quand les deux parents en sont atteints et que le risque de donner naissance à un enfant malade est de 100%. Il s’agira alors de corriger la mutation chez l’embryon ou même en amont, au niveau des cellules germinales
cellules germinales
À l'origine de la formation des gamètes, leurs gènes sont transmis à la descendance.
avant la fécondation. L’Académie de médecine s’est prononcée en faveur de cette possibilité.
Quant au risque d’eugénisme, cela relève à mon avis du fantasme. D’abord parce que cette recherche est très encadrée, y compris en Chine et aux États-Unis. Et puis, on oublie trop souvent que l’eugénisme se pratique déjà, par exemple avec l’élimination de petites filles à la naissance dans certains pays. Il n’a pas fallu attendre l’édition génomique pour cela. Mais il est en effet nécessaire d’encadrer l’utilisation qui pourrait en être faite.
Quelles autres questions éthiques soulève l’édition génomique ?
L’une des principales préoccupations est la maîtrise de cette technique, condition sine qua non pour une utilisation chez l’Homme. Or plusieurs freins restent à lever, comme le risque de coupures hors cible qui peuvent générer des mutations ailleurs dans le génome, avec des conséquences délétères. Il y a également le fait qu’il existe une hétérogénéité génétique entre plusieurs cellules soumises à une même édition génomique : la technique fait en effet appel à des mécanismes qui réparent l’ADN de façon aléatoire. Autre question à laquelle nous ne savons pas encore répondre : comment réagissent les cellules modifiées à long terme, y a-t-il des effets indésirables ? D’autres préoccupations portent sur le devenir d’organismes modifiés, autres qu’humains, et les conséquences pour ces espèces et pour l’environnement.
Il existe en effet une polémique sur la modification génétique de populations de moustiques visant à réduire le risque de maladies à transmission vectorielle. Pouvez-vous préciser de quoi il s’agit ?
Une technique appelée guidage de gènes reposant sur l’utilisation de CRISPR-Cas permet de forcer la transmission d’un gène modifié dans une espèce, au cours des générations. Elle est proposée pour rendre une population de moustiques stérile ou lui conférer une résistance à l’agent pathogène. La faisabilité a été démontrée au laboratoire. En champ réel, une expérimentation a déjà été menée au Panama avec des moustiques transgéniques produits par une autre méthode. Elle a permis de réduire la quantité de moustique Aedes aegypti porteurs du virus de la dengue, avec une diminution de 93% du taux de contamination dans la région concernée.
Ces pratiques soulèvent beaucoup de questions : quel est le risque de "contamination" d’espèces autres que la population cible ? Quel est l’impact écologique – et pour la biodiversité – de l’éradication de moustiques qui sont des insectes pollinisateurs et nourrissent les larves de poissons ? Quels sont les risques à long terme pour l’espèce en cas d’acquisition de nouvelles "propriétés" ? Comment arrêter la propagation du gène en cas de perte de contrôle de la technologie ? Des études doivent être conduites sur des périodes longues, avec l’élaboration de scénarios multiples par des équipes pluridisciplinaires associant biologie moléculaire, écologie, sciences sociales, pour une évaluation prudente de la balance bénéfice/risque à long terme.
En outre, il n’y a pas que les moustiques. Des travaux similaires portent sur des espèces végétales envahissantes, afin de contrôler leur dispersion ou d’éliminer leur résistance aux herbicides ou pesticides. Enfin, d’autres questions se posent avec la modification génétique d’espèces à des fins commerciales. Ainsi, en Argentine et en Uruguay, des fermes expérimentales modifient le génome de moutons et de veaux pour augmenter la taille de leurs muscles dans le but de produire deux fois plus de viande. Quelles sont les conséquences pour la qualité de vie animale et pour les consommateurs ?
Il y a deux ans, la CIA déclarait CRISPR-Cas "arme de destruction massive potentielle", compte tenu de sa facilité d’utilisation. Peut-on imaginer des menaces particulières par exemple à visée terroriste ?
Je crois que c’est exagéré. Produire des organismes génétiquement modifiés qui seraient particulièrement virulents serait très dangereux pour les chercheurs eux-mêmes et nécessiterait des compétences et des équipements très pointus. Cela me paraît peu probable.
Une recherche responsable
Pour créer une gouvernance globale concernant l’édition génomique, le comité d’éthique de l’Inserm a créé ARRIGE (Association for Responsible Research and Innovation in Genome Editing) en 2018. Cette association internationale entend fournir aux chercheurs publics et privés, aux associations de patients, aux citoyens et aux politiques les données pour développer l’édition génomique dans un contexte sécurisé et serein sur le plan sociétal.
Pour aller plus loin
*         Dossiers d’information Edition génomique et Thérapie génique
*         Note du comité d’éthique sur la saisine concernant les questions liées au développement de la technologie CRISPR-Cas9 (février 2016)
*         CRISPR-Cas9 : comment modifier les génomes va changer la société – article de Solveig Fenet, François Hirsch et Hervé Chneiweiss, paru dans The Conversation (octobre 2016)

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