Louis Pasteur

Cet article fait partie du dossier consacré à l'immunité.
Chimiste et biologiste français (Dole 1822-Villeneuve-l'Étang, Marnes-la-Coquette, 1895).

1. LA VIE ET LA CARRIÈRE DE LOUIS PASTEUR
1.1. LES LETTRES, LE DESSIN, LES MATHÉMATIQUES

Élève de l'école primaire, puis externe au collège d'Arbois (Jura), Louis Pasteur est fils de tanneur. C'est un élève moyen, mais il dénote un penchant très vif pour le dessin. Le principal du collège d'Arbois l'incite à s'orienter vers l'École normale supérieure. En octobre 1838, Louis Pasteur et son camarade Jules Vercel partent pour Paris afin de suivre les cours du lycée Saint-Louis. Très rapidement, Pasteur, qui ne supporte pas la séparation du milieu familial, retourne à Arbois, puis part pour le collège de Besançon, plus proche de ses parents que la capitale.
En 1840, Louis Pasteur est bachelier ès lettres. Il continue de peindre et de graver, et il se lie avec Charles Chappuis. En 1842, il est bachelier ès mathématiques ; admissible à l'École normale supérieure (14e sur 22), il décide de se représenter pour obtenir un meilleur rang et part pour Paris. Il est reçu à l'École normale quatrième en 1843.

1.2. PASTEUR ET LES SCIENCES PHYSIQUES


Sur l'insistance de son maître Antoine Jérôme Balard, il n'est pas nommé en province et reste à Paris pour préparer sa thèse de doctorat. Le 23 août 1847, il soutient une thèse de physique sur l'« étude des phénomènes relatifs à la polarisation rotatoire des liquides ». Le 20 mars 1848, il présente à l'Académie des sciences son mémoire Recherches sur le dimorphisme, concernant l'aptitude de certains corps à cristalliser de manière dissemblable. Après la révolution de 1848, il étudie de nouveau le problème des tartrates et paratartrates, et il démontre que l'acide paratartrique se compose d'isomères d'acide tartrique droit (naturel) et d'acide paratartrique gauche. Ces deux acides ont des pouvoirs rotatoires égaux et contraires, qui se neutralisent lorsqu'ils sont mélangés en solution aqueuse. Jean-Baptiste Biot, spécialiste de la polarisation rotatoire, après avoir vérifié ce travail de Pasteur, publie un rapport sur les « recherches sur les relations qui peuvent exister entre la forme cristalline, la composition chimique et le sens du pouvoir rotatoire ».
→ stéréochimie.

1.3. RECONNAISSANCE DE PASTEUR PAR L’ACADÉMIE DES SCIENCES
Louis Pasteur est nommé professeur de physique au lycée de Dijon. En janvier 1849, il devient suppléant de chimie à la faculté de Strasbourg. Il épouse la fille du recteur Laurent, Marie, et continue ses travaux de cristallographie. Sa réputation s'étend parmi les physiciens et les chimistes français et étrangers. En 1852, il va à Leipzig, puis en Autriche et à Prague pour étudier les tartrates. En juin 1853, il réussit la transformation de l'acide tartrique en acide racémique. Ses travaux sont consacrés en janvier 1853 par l'Académie des sciences. Le jeune savant souligne l'importance de la dissymétrie moléculaire, qui peut intervenir dans des phénomènes physiologiques comme celui de la fermentation.

1.4. LE « PHÉNOMÈNE VITAL » DES FERMENTATIONS
En septembre 1854, Louis Pasteur est nommé professeur et doyen de la nouvelle faculté des sciences de Lille. Des accidents industriels dans la fabrication d'alcool de betterave (1856) sont à l'origine de ses travaux sur la fermentation, et en particulier sur la fermentation alcoolique.

Tandis que les travaux antérieurs des chimistes s'accordaient à nier le rôle de la « vie » dans le mécanisme de la fermentation, Louis Pasteur, isolant la levure lactique, reconnaît là un phénomène corrélatif de la vie. En août 1857, il fait une communication sur la fermentation lactique à la Société des sciences de Lille.
Il revient alors à l'École normale supérieure pour y être administrateur et directeur des études scientifiques. C'est dans un laboratoire misérable qu'il élabore son mémoire sur la fermentation alcoolique (décembre 1857), où il conclut que « le dédoublement du sucre en alcool et en acide carbonique est un acte corrélatif d'un phénomène vital ». En janvier 1860, quelques mois après la mort de sa fille aînée, il obtient le prix de physiologie expérimentale pour ses travaux sur la fermentation.

1.5. PASTEUR ET LA CRITIQUE DE LA GÉNÉRATION SPONTANÉE
Louis Pasteur veut alors s'attaquer aux phénomènes des générations spontanées. Il tient, en effet, à contrôler les expérimentations de Félix Archimède Pouchet, qui démontraient la possibilité de faire naître des animalcules dans des récipients privés d'air.
Il commence par l'étude microscopique de l'air. Grâce à des filtres de coton, il isole des « germes » qui troublent une suspension stérile. Puis il démontre, en ouvrant ses ballons à Paris, en province, en montagne, sur la mer de Glace, que « les poussières en suspension dans l'air sont l'origine exclusive de la vie dans les infusions » (novembre 1860). Malgré ses détracteurs, il persévère, affirmant, en 1861, que la fermentation butyrique est liée à des infusoires, vivant d'ailleurs sans air (anaérobies).
→ microbiologie.

1.6. LA THÉORIE DES GERMES : UN LONG CHEMINEMENT

En décembre 1862, il est nommé membre de l'Académie des sciences. Jean-Baptiste Biot, son maître et ami, est mort quelques mois plus tôt. Pasteur va reprendre ses travaux sur la fermentation, mais déjà il affirme que son but est d'arriver à la connaissance des maladies putrides et contagieuses. Il vient de mettre au point la pasteurisation.
→ maladies infectieuses, → conservation [agroalimentaire].

1.6.1. LES MALADIES DES VINS ET LA PASTEURISATION
En 1864, il envisage le problème du développement des ferments, cause des maladies des vins, et découvre qu'une élévation brève de leur température, sans les altérer, les protège.

1.6.2. LES MALADIES DES VERS À SOIE ET LA TRANSFORMATION DU VIN EN VINAIGRE

Jean-Baptiste Dumas lui demande d'étudier l'épidémie de « pébrine » (les taches des vers à soie malades ressemblent au poivre) qui ruine la sériciculture, alors en plein renouveau. Pasteur est envoyé à Alès en juin 1865. Malgré la mort brutale de son père, il étudie cette mystérieuse maladie. Il démontre qu'il est nécessaire, pour avoir des vers sains, de ne retenir que des graines provenant de papillons sains. Il met en évidence la contagiosité de la pébrine et pose les principes de la sélection des œufs provenant de papillons sains.
En 1867, malgré les difficultés internes de l'École normale, Pasteur, grâce à des crédits spéciaux, améliore son laboratoire.
À Orléans, il démontre devant des industriels l'importance du rôle de Mycoderma aceti dans la fabrication du vinaigre, expose clairement le mécanisme vivant de l'acétification, les risques d'erreurs, les causes d'échecs de l'industrie du vinaigre.

En janvier 1868, il écrit un plaidoyer pour le développement de la recherche, que le Moniteur refuse. Il est soutenu par Victor Duruy, et l'article est publié dans la Revue des cours scientifiques, puis en brochure. Napoléon III, réunissant le 16 mars plusieurs savants, décide de donner aux chercheurs français de quoi rivaliser avec les Allemands.
Pasteur, durant cette année 1868, s'occupe des vers à soie à Alès, et du chauffage des vins à Toulon. Grâce à ses expériences, il assure la possibilité de conservation des vins et l'augmentation de leurs débouchés.
Le 19 octobre, il fait une hémiplégie gauche. Il récupère peu à peu et, en janvier 1869, marche seul. Dans les mois qui suivent, de nouvelles expériences démontrent la valeur du système de grainage pour le renouvellement de la sériciculture, mais les sceptiques restent nombreux. Pourtant, en Autriche et en Italie, la méthode préconisée par Pasteur donne de remarquables résultats.
Durant la guerre de 1870, Pasteur séjourne à Arbois. Très affecté par la défaite, il publie, après l'armistice, dans le Salut public (Lyon) plusieurs articles sur les carences de la France dans le domaine universitaire, sur la discordance entre l'effort scientifique de l'Allemagne et l'absence d'attention du gouvernement français aux problèmes du développement de l'instruction supérieure.

Durant la guerre civile (→  la Commune), toute activité scientifique est arrêtée. Pasteur refuse des propositions du gouvernement italien, qui lui offre une chaire de chimie appliquée à l'agriculture à Pise. En avril 1871, il apprend avec joie le succès de son élève Jules Raulin, qui a mis au point un liquide de culture pour un Aspergillus, (→  aspergillose) et détermine les substances capables d'inhiber la culture. Il perfectionne son système de grainage du ver à soie et commence à se passionner pour la fabrication de la bière.

1.6.3. LES MALADIES DE LA BIÈRE
Il imagine des appareils destinés à protéger le moût contre les poussières, se rend en Angleterre, visite des brasseries, y dépiste des « maladies de la bière », conseille et est écouté. Revenu à Paris il met au point le système de chauffage de la bière à 50-55 °C pour assurer sa conservation (bière pasteurisée).
1.6.4. LA STÉRILISATION DES LIQUIDES
Il doit, à cette époque, répondre aux attaques de nombreux partisans de la génération spontanée. Balard, en janvier 1872, lui écrit : « Ne perdez pas votre temps à répondre à vos ennemis. Laissez-les expérimenter. » Lui rappelant ses découvertes, il lui dit : « Ne peut-on pas espérer qu'en persévérant dans cette voie vous préserverez l'espèce humaine à son tour de quelques-unes de ces maladies mystérieuses dont les germes contenus dans l'air pourraient être la cause ? ».
La question posée à Pasteur est alors l'origine des levures, leur aspect, leur physiologie en aérobiose ou en anaérobiose (→  métabolisme). Surtout, le savant pense aborder l'étude des maladies contagieuses, à l'origine desquelles il évoque le rôle d'infiniment petits. En 1873, il obtient une place d'associé libre de la faculté de médecine. C'est l'époque où Jean-Antoine Villemin démontre la transmissibilité de la tuberculose et se heurte aux sceptiques et où Casimir Joseph Davaine – qui connaît les travaux de Pasteur – rapproche le rôle des ferments de celui d'« animalcules » observés dans le sang charbonneux (→ charbon). Armand Trousseau lui-même avait évoqué le rôle de ferments dans la variole, la morve, mais ces hypothèses étaient oubliées.

À cette époque, l'infection triomphe : l'abandon des règles empiriques de l'hygiène et la promiscuité sont responsables de cette situation. Cependant, Alphonse Guérin, évoquant le rôle des germes de l'air dans l'infection, invente l'« emballage » des plaies opératoires, après lavage : l'infection régresse. L'application des principes de Lister, soutenue en France par Just Lucas-Championnière, fait diminuer le pourcentage des infections postopératoires. Pasteur prouve expérimentalement l'importance de ces méthodes.
À propos d'un conflit avec Henry-Charlton Bastian sur le développement de germes dans les urines, Pasteur démontre l'importance du chauffage à 120 °C, qui bloque le développement des germes (stérilisation des liquides). Il chauffe à 150 ou 200 °C des objets à stériliser, placés dans des tubes ou des flacons de verre. À cette date, ses travaux sur les fermentations et son succès dans la maladie du ver à soie lui apportent une renommée mondiale.

1.6.5. LE GERME DU CHARBON

En 1877, Pasteur étudie le charbon. Il démontre que la bactéridie de Davaine est vivante, qu'elle peut se reproduire en dehors de l'organisme, dans des milieux appropriés, et prendre une forme sporulée. Il sépare nettement le germe du charbon des germes de la putréfaction et clarifie certaines données contradictoires liées à la confusion entre ces germes (pour lesquels, en 1878, Charles Sédillot crée le terme de microbe). Il montre le rôle du milieu dans le développement de la maladie.
→ bactérie.
1.6.6. COMMUNICATION SUR LA « THÉORIE DES GERMES »
Le 30 avril 1878, il fait sa communication sur la théorie des germes et leur rôle en pathologie. Il démontre les mécanismes de l'épidémiologie du charbon. À la même époque, il étudie le pus des furoncles, et soupçonne l'origine bactérienne de la fièvre puerpérale.

1.7. LES TRAVAUX DE PASTEUR SUR LES VACCINATIONS

1.7.1. VERS LES BACTÉRIES ATTÉNUÉES

S'intéressant au choléra des poules, il constate qu'une culture vieillie n'est plus virulente. Inoculée, celle-ci ne transmet pas la maladie. Et mieux, la poule ainsi inoculée n'est plus sensible à une culture fraîche. Pasteur approche du concept de vaccination (mise au point en 1796 par le médecin anglais Edward Jenner) par bactéries atténuées.

1.7.2. LE VACCIN CONTRE LE CHARBON
Alors que J.-J. H. Toussaint échoue dans sa tentative de vaccination contre le charbon, Pasteur tente d'appliquer à cette maladie les principes découverts à propos du choléra des poules. Il y parvient en atténuant la virulence des bactéridies par vieillissement à 42 °C, température à laquelle le germe ne sporule pas. Le succès de la vaccination contre le charbon est assuré par l'expérience de Pouilly-le-Fort en juin 1882. C'est la gloire. Émile Roux (1853-1933) et Charles Édouard Chamberland (1851-1908) partagent les honneurs. Malgré des oppositions de dernière heure, Pasteur sera désormais écouté.
Au congrès de Londres en août, il est célébré et il séduit par sa logique, son enthousiasme et son honnêteté. Le 8 décembre 1881, il est élu à l' Académie française ; il est reçu par Renan le 27 avril 1882. Au congrès d'hygiène de Genève, il est honoré, malgré de vives critiques des Allemands à propos des « virus atténués » (→ vaccin) et de la pathogénie du charbon.
Sa pension est augmentée après le rapport de Paul Bert, qui résume l'œuvre de Pasteur en trois points : « Chaque fermentation est le produit du développement d'un microbe spécial. Chaque maladie infectieuse est produite par le développement dans l'organisme d'un microbe. Le microbe d'une maladie infectieuse cultivée dans certaines conditions est atténué : de virus, il devient vaccin. »

1.7.3. LE VACCIN CONTRE LA RAGE
En 1884, Pasteur se tourne vers la rage. Il tente d'inoculer la maladie au lapin en injectant salive et sang de chiens enragés. Puis il injecte des fragments cérébraux au lapin. Enfin, il découvre l'inoculation intracérébrale qui donne constamment une rage typique. Il parvient à atténuer la virulence par vieillissement et séchage des moelles épinières des lapins inoculés. À Villeneuve-l'Étang, il entreprend deux expériences : la première consiste à rendre des chiens réfractaires par des inoculations préventives, et la seconde à empêcher la rage d'éclater chez des chiens inoculés.

Le 6 juillet 1885, Joseph Meister, un enfant de neuf ans mordu deux jours plus tôt, est amené à Pasteur. Après de nombreuses hésitations, on commence le traitement par des moelles de plus en plus virulentes. En août, l'enfant est considéré comme sauvé. Quelques mois plus tard, Jean-Baptiste Jupille, gravement mordu, traité au sixième jour, est également sauvé par le traitement. Bientôt des blessés affluent à Paris. La prophylaxie de la rage est efficace après morsure.

1.8. LA FONDATION DE L’INSTITUT PASTEUR

       
L'Académie des sciences adopte le projet de la fondation d'un « Institut Pasteur ». Une souscription nationale et internationale est ouverte en 1886. Jacques Joseph Grancher, Émile Roux, André Chantemesse poursuivent le traitement des maladies, mais Pasteur, souffrant, doit partir pour le Midi se reposer avec sa famille. À son retour à Paris, un nouvel accident neurologique le contraint à diminuer ses activités. L'Institut Pasteur est inauguré le 14 novembre 1888, et le 27 décembre 1892, à la Sorbonne, les soixante-dix ans de Pasteur sont célébrés avec éclat.

Grâce aux travaux des élèves de Pasteur, les germes de la diphtérie et de la peste sont découverts, et le rôle des toxines est mis en évidence ; Roux met au point la sérothérapie antidiphtérique, qu'il applique le 1er février 1894.
Le 1er novembre 1894, L. Pasteur tombe malade. Il participe encore aux activités de ses collaborateurs, mais il meurt le 28 septembre 1895.

2. L’IMPORTANCE DES TRAVAUX DE PASTEUR

Pasteur, chimiste et biologiste, a accompli une œuvre immense. Toutes ses découvertes ont eu des incidences pratiques.
– Par ses travaux sur les cristaux, il a créé la stéréochimie.
– Étudiant les fermentations, il a appliqué ses découvertes à la protection des vins et de la bière par la pasteurisation.
– Il a sauvé la sériciculture en démontrant le caractère héréditaire de la pébrine et en inventant le « grainage ».
– Il a démontré l'importance des micro-organismes comme éléments d'équilibre dans la nature et leur rôle dans l'infection. Recherchant des moyens thérapeutiques, il a mis au point la vaccination contre le charbon et celle contre la rage.
Son œuvre a bouleversé les conceptions de la pathologie infectieuse, influencé la chimie biologique et créé de nouvelles méthodes industrielles.

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oreillons

Cet article est extrait de l'ouvrage « Larousse Médical ».

Maladie infectieuse virale aiguë, extrêmement contagieuse, due à un paramyxovirus et se manifestant principalement par une parotidite bilatérale (inflammation des deux glandes parotides, les principales glandes salivaires).
Les oreillons, autrefois appelés ourles, se transmettent par voie aérienne (inhalation de gouttelettes de salive émises par un malade). Ils sévissent surtout en hiver, souvent par épidémies, en particulier dans certaines collectivités (écoles). En France, l’incidence de l’infection a considérablement diminué depuis l’introduction de la vaccination qui est maintenant généralisée chez l’enfant en association avec les vaccinations contre la rougeole et la rubéole.

SYMPTÔMES ET ÉVOLUTION
L'incubation dure de 17 à 21 jours ; elle est suivie d'une fièvre modérée et de maux d'oreilles pendant 1 ou 2 jours. Le malade est contagieux de 1 semaine avant l'apparition des symptômes à environ 8 jours après.
L'inflammation des glandes parotides apparaît d'abord d'un côté, puis des deux, et se manifeste par une tuméfaction comblant les sillons situés en arrière de la mâchoire. Elle entraîne une douleur à la mastication et lorsque l'on appuie sur les parotides. Il s'y associe parfois une angine et une atteinte des ganglions voisins. Les maux de tête sont fréquents. L'évolution est le plus souvent bénigne, et la maladie régresse spontanément en une dizaine de jours.

COMPLICATIONS
La méningite ourlienne apparaît de 4 à 10 jours après la parotidite et n'entraîne le plus souvent aucun symptôme. Il y a, rarement, une atteinte du nerf auditif ou une encéphalite.
L'orchite ourlienne atteint le garçon après la puberté. Elle se manifeste par une fièvre élevée et par une tuméfaction douloureuse d'un testicule, puis du second dans certains cas. L'inflammation régresse en une dizaine de jours, mais peut être responsable d'atrophie testiculaire et de stérilité en cas d'atteinte des deux testicules.
La pancréatite ourlienne, exceptionnelle, se manifeste par des douleurs abdominales associées parfois à des vomissements. Elle peut laisser, dans de très rares cas, des séquelles (diabète).

DIAGNOSTIC ET TRAITEMENT
Le diagnostic est le plus souvent établi lors de l'examen clinique, suffisamment caractéristique. On peut s'aider de sérologies réalisées à 15 jours d'intervalle, de l'isolement du virus dans la salive ou dans le liquide céphalorachidien, en cas de signes de méningite et de diagnostic incertain.
Le traitement, symptomatique, repose sur l'administration de médicaments combattant la fièvre et, en cas de forte douleur, sur celle d'anti-inflammatoires.
Le repos au lit est de rigueur en cas d'atteinte testiculaire ainsi que l'immobilisation des bourses par un suspensoir.

PRÉVENTION
Le vaccin se présente sous forme combinée avec les vaccins contre la rougeole et la rubéole. Il doit être administré à l’âge de 12 mois (9 mois pour ceux gardés en collectivité) puis renouvelé avant l’âge de 2 ans.

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Troubles du spectre de l'autisme : une étude d’imagerie cérébrale inédite semble remettre en cause le modèle théorique dominant

Dans le cadre du programme scientifique InFoR-Autism*, soutenu par l’Institut Roche, une étude de neuroimagerie IRM s’est intéressée aux liens entre la connectivité anatomique locale et la cognition sociale chez des personnes présentant des troubles du spectre de l’autisme (TSA). Fruits de la collaboration entre la Fondation FondaMental, des chercheurs de l’Inserm, NeuroSpin (CEA Paris-Saclay) et les Hôpitaux universitaires Henri Mondor, AP-HP, les résultats semblent remettre en question le modèle théorique dominant selon lequel les TSA proviendraient d'un déficit de connexions « longue-distance » entre des neurones situés d'un bout à l'autre du cerveau, associé à une augmentation de la connectivité neuronale à « courte distance », entre des zones cérébrales adjacentes. Publiés dans Brain, ces travaux pourraient, s’ils étaient confirmés à plus large échelle, ouvrir la voie à l’exploration de nouvelles approches thérapeutiques.

Publié le 13 novembre 2018

Les troubles du spectre de l’autisme (TSA) sont des troubles du neuro-développement qui se caractérisent par des troubles de la communication, une altération des interactions sociales et des anomalies sensorielles et comportementales. Les travaux menés en génétique et en imagerie cérébrale suggèrent que des anomalies du développement du cerveau, concernant notamment la formation des réseaux neuronaux et le fonctionnement des synapses, pourraient participer à la survenue des TSA.

Ces dernières années, des travaux de neuroimagerie ont mis en évidence, chez des personnes présentant des TSA, des anomalies du fonctionnement de certaines aires cérébrales que l’on sait responsables du traitement des émotions, du langage ou encore des compétences sociales. Des travaux sur la connectivité cérébrale des personnes avec TSA ont notamment mis en évidence un déficit de connexions « longue distance » contrastant avec une augmentation de la connectivité « courte distance ». Ces résultats ont servi de base à l’élaboration d’un modèle théorique de compréhension des TSA, selon lequel le défaut d’attention sociale et de traitement de l’information observé (difficulté à appréhender une situation dans son ensemble, attention portée à certains détails) s’explique par une saturation d’informations traitées par le cerveau, liée à l’augmentation de la connectivité neuronale entre des zones cérébrales adjacentes.

Pour autant, le Pr Josselin Houenou, professeur de psychiatrie à l’UPEC, chercheur au sein de l’Inserm, praticien aux Hôpitaux universitaires Henri Mondor, AP-HP et dernier auteur de l’étude publiée dans Brain, précise : « ce modèle repose sur l’étude de populations pédiatriques hétérogènes, comprenant des enfants autistes d’âges variables et à la symptomatologie très variée, et sur des méthodes de neuroimagerie peu spécifiques ne permettant pas de mesurer avec fiabilité la connectivité ‘’courte distance’’. »

Afin de tester le modèle actuel, les auteurs de cette étude ont utilisé une innovation conçue par Miguel Guevara, Jean-François Mangin et Cyril Poupon à NeuroSpin, à savoir un atlas spécifiquement dédié à l’analyse par tractographie de 63 connexions « courte distance » à partir d’images obtenues par IRM de diffusion (IRMd). L’IRMd permet de mettre en évidence in vivo les faisceaux de matière blanche du cerveau en mesurant la diffusion des molécules d'eau, notamment le long des axones. Il est alors possible par tractographie de reconstituer de proche en proche les trajets des faisceaux de fibres nerveuses représentés sous la forme d'un tractogramme.

*         La Fondation FondaMental, l’Inserm, Inserm Transfert et l’Institut Roche sont partenaires depuis fin 2012 dans le cadre du programme scientifique InFoR Autism, dont l’objectif est de réaliser un suivi des variables cliniques, biologiques et d’imagerie cérébrale afin d’étudier la stabilité et l’évolution des TSA. Au total, 117 patient·e·s et 57 volontaires sain·e·s, âgé·e·s de 6 à 56 ans, ont été inclus dans l’étude. Il s’agit de l’une des cohortes proposant l’une des bases de données (cliniques, biologiques, eye tracking, et imagerie) les plus riches par patient et témoin.
Les auteurs ont pu ainsi étudier les liens entre la connectivité « courte distance » et la cognition sociale chez une population adulte homogène de personnes présentant des TSA, issues de la cohorte InFoR-Autism* (27 personnes présentant des TSA sans déficience intellectuelle et 31 personnes contrôle), cohorte offrant l’une des bases de données les plus riches par patient et par témoin.

« La puissance de la cohorte InFoR-Autism* réside dans la grande richesse des données recueillies pour chaque sujet inclus. Nous avons pu ainsi mettre en lien les résultats de neuroimagerie obtenus avec les scores de cognition sociale, mesurant l’habileté sociale, l’empathie, la motivation sociale, etc.) », rappelle le Dr Marc-Antoine d’Albis, Hôpital Henri Mondor, Inserm U955, premier auteur de l’étude.

Découverte d’un déficit de la connectivité cérébrale « courte distance » associé à un déficit d’interaction sociale et d’empathie

Les résultats obtenus montrent que les sujets souffrant de TSA présentent une diminution de la connectivité dans 13 faisceaux « courte distance », en comparaison avec les sujets contrôles. De plus, cette anomalie de la connectivité des faisceaux « courte distance » est corrélée au déficit de deux dimensions de la cognition sociale (à savoir, les interactions sociales et l’empathie) chez les sujets présentant des TSA.

Ces résultats préliminaires sont bel et bien en opposition avec le modèle théorique actuel selon lequel le défaut d’attention sociale et de traitement de l’information chez les personnes présentant des TSA s’explique par une augmentation de la connectivité neuronale entre des zones cérébrales adjacentes. Ils nécessitent maintenant d’être confirmés par des études menées chez des enfants présentant des TSA ainsi que l’explique le Pr Josselin Houenou.

Pour le Pr Josselin Houenou, « ces résultats sont préliminaires mais ils suggèrent que ces anomalies de la connectivité ‘’courte distance’’ pourraient être impliquées dans certains déficits de la cognition sociale présents chez les sujets autistes. Il est maintenant nécessaire de conduire des études similaires chez des enfants afin de confirmer les résultats obtenus chez les adultes. Les cohortes pédiatriques permettent des études chez des enfants d’âges - et donc de maturations cérébrales - variés et cela implique de prendre en compte une population de sujets bien plus importante.
Si ces premières conclusions étaient confortées, cela permettrait d’envisager le développement de nouvelles approches thérapeutiques pour les déficits de la cognition sociale. Par exemple, la stimulation magnétique transcrânienne pourrait être explorée car la connectivité cérébrale entre des zones adjacentes est localisée en superficie du cerveau. »



Références
* BRAIN-2018-00985. Local structural connectivity is associated with social cognitive deficits in ASD. d'Albis & al

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Sclérose latérale amyotrophique (SLA) / maladie de Charcot

Sous titre
Une dégénérescence des motoneurones encore incurable

La sclérose latérale amyotrophique est une maladie dégénérative grave et handicapante qui conduit au décès dans les 3 à 5 ans qui suivent le diagnostic. L'effort de recherche qui lui a été dédiée ces dernières années a permis de développer les connaissances sur la génétique et la biologie de cette maladie. Et si aucun traitement curatif n'est encore disponible, les perspectives à moyen terme sont encourageantes.
       

Dossier réalisé en collaboration avec Séverine Boillée, unité 1127 Inserm/université Pierre et Marie Curie, Institut du cerveau et de la moelle épinière, Paris

Comprendre la sclérose latérale amyotrophique
La sclérose latérale amyotrophique (SLA), aussi connue sous le nom de maladie de Charcot, est une maladie neurodégénérative grave qui se traduit par une paralysie progressive des muscles impliqués dans la motricité volontaire. Elle affecte également la phonation et la déglutition.
Il s'agit d'une maladie au pronostic sombre, dont l'issue est fatale après 3 à 5 ans d'évolution en moyenne. Le plus souvent, c’est l’atteinte des muscles respiratoires qui cause le décès des patients.

Les motoneurones sont les cellules nerveuses de la moelle épinière qui provoquent la contraction des muscles. Motoneurone de rat en culture. On distingue clairement le corps cellulaire d'un diamètre de trente microns, l'axone et les fibres collatérales. © Inserm, C. Henderson
La SLA est due à la mort progressive des motoneurones, les cellules nerveuses qui dirigent et contrôlent les muscles volontaires. Elle touche les deux types de motoneurones effecteurs de la motricité : ceux dits centraux, localisés dans le cerveau, et ceux dits périphériques, situés dans le tronc cérébral
tronc cérébral
Partie du système nerveux central située entre le cerveau et la moelle épinière, responsable de plusieurs fonctions de régulation : respiration, rythme cardiaque, contrôle de la douleur…
et la moelle épinière. Ces derniers assurent le relais entre les motoneurones centraux et les muscles.

La composante génétique encore mal cernée
L'origine de la SLA est complexe à déterminer : la survenue de la maladie serait multifactorielle, soumise à l'influence de la génétique et de l'environnement.
Concernant le rôle de l’environnement, aucun facteur déclenchant n'a été clairement mis en évidence. Le tabac, le sport de haut niveau, les pesticides, les métaux lourds et la cyanotoxine BMAA, présente dans certaines algues, sont suspectés. Mais, à ce jour, les données disponibles ne permettent pas de les impliquer formellement.
Dans la pratique, la SLA est familiale chez 10% des malades. Dans ce cas, l'origine génétique est probable, même si elle n'est pas toujours facile à démontrer. Pendant longtemps, une seule mutation responsable de la maladie était connue. Affectant le gène SOD1, elle a permis de donner naissance au premier modèle animal de SLA. Depuis, une vingtaine d'autres gènes impliqués ont été identifiés : C9ORF72, dont la mutation est observée dans plus de 40% des formes familiales, TARDBP, FUS/TLS... Lorsque aucune mutation causale connue n'est retrouvée, la maladie familiale découle probablement de l’altération d'un ou de plusieurs gènes pour l'heure non identifiés.
Lorsque la maladie touche des personnes sans risque génétique familial (90% des cas), elle est dite sporadique. Ces cas sont vraisemblablement liés à la mutation aléatoire (et non transmise) d'un gène causal ou d'un ou plusieurs gènes de susceptibilité (qui augmenteraient le risque de survenue de la maladie).


Une maladie progressivement invalidante
La SLA apparaît souvent entre 50 et 70 ans, même si elle survient en moyenne plus précocement lorsqu'elle est d'origine familiale.
Elle prend des formes différentes selon la nature de l'atteinte initiale :
*         Dans environ 30% des cas, elle débute au niveau du tronc cérébral. On parle d'une forme à début bulbaire dont les premières manifestations sont les difficultés à articuler ou à déglutir.
*         Dans les autres cas, la SLA altère d'abord les motoneurones périphériques : dans cette forme à début spinal, c'est par une faiblesse et une gêne au niveau d'un bras, d'une jambe ou d'une main que se manifeste la maladie pour la première fois.
La maladie s'intensifie progressivement : des contractures, une raideur des muscles et des articulations apparaissent localement. L'atteinte se transmet à d'autres muscles. Une fonte musculaire et des troubles de la coordination finissent par gêner la marche et la préhension des objets. Les difficultés à déglutir ou à articuler croissent. L'atteinte des muscles respiratoires intervient souvent à un stade avancé de la maladie. Elle précipite son aggravation et le risque de décès.
Une meilleure connaissance de la maladie permet aujourd'hui de repérer des formes de SLA dans lesquelles apparaissent aussi des douleurs, des manifestations de type parkinsoniens ou des troubles du comportement (démence fronto-temporale).

Des mécanismes physiopathologiques variés et encore mal compris
Il est encore très difficile d'établir précisément les mécanismes initiant et maintenant la dégénérescence neuronale impliquée dans la SLA. Cependant, plusieurs phénomènes ont été décrits, notamment grâce à l’étude des mutations génétiques associées à la maladie et de leur impact sur le fonctionnement des cellules nerveuses. Il s’agit, entre autre, de défauts de repliement des protéines mutées qui s'agrègent avec d'autres protéines dans les cellules : ces amas peuvent bloquer des fonctions vitales pour les neurones, conduisant par exemple au dysfonctionnement des mitochondries
mitochondries
Organite cellulaire qui joue un rôle crucial dans le métabolisme cellulaire en assurant la production d'énergie.
(qui produisent l‘énergie des cellules) ou à une perturbation des fonctions de transport dans le neurone. Certaines mutations (affectant les gènes TDP43, FUS, C9ORF72) peuvent aussi entraîner un défaut dans la maturation des ARN
ARN
Molécule issue de la transcription d'un gène.
messagers, des molécules impliquées dans la synthèse des protéines nécessaires au bon fonctionnement de la cellule. Dans les neurones porteurs de mutations du gène TDP43, c'est la production même des ARN messagers
ARN messagers
Molécule issue de la transcription d’un gène et qui permet la synthèse d’une protéine.
qui serait perturbée.
Autre hypothèse : celle de l'excitotoxicité du glutamate
glutamate
Neurotransmetteur excitateur le plus répandu dans le système nerveux central.
(un neurotransmetteur
neurotransmetteur
Petite molécule qui assure la transmission des messages d'un neurone à l'autre, au niveau des synapses.
) sur les cellules nerveuses. Ce phénomène serait lié à une stimulation continue et anormale des neurones par une trop grande production de glutamate ou par sa mauvaise élimination. Sont également pointés du doigt le stress oxydatif
stress oxydatif
Déséquilibre entre la production par l’organisme d’agents oxydants nocifs (radicaux libres, notamment) et celle d’agents antioxydants (comme les vitamines E et C). Il entraîne une inflammation et la survenue de mutations de l’ADN.
et l’atteinte des cellules gliales (cellules de soutien des neurones) ou des cellules immunitaires. Les modèles animaux de la SLA ont mis en évidence un état inflammatoire chronique local dans lequel les cellules microgliales, les astrocytes
astrocytes
Cellule gliale en forme d’étoile qui assure le support et la protection des neurones.
et les macrophages
macrophages
Cellule du système immunitaire chargée d’absorber et de digérer les corps étrangers
environnants jouent un rôle délétère sur les neurones. Ces mécanismes pourraient donc constituer une cible thérapeutique potentielle. Enfin certains patients présentent un hypermétabolisme
hypermétabolisme
Augmentation anormale du métabolisme de base observée en cas de traumatisme ou de certaines maladies.
qui peut engendrer une perte de poids significative et aggraver le pronostic. Certaines études visent à comprendre la corrélation entre ces deux phénomènes. Il faut désormais comprendre comment s'articulent et/ou coexistent tous ces mécanismes entre eux.

Diagnostic par élimination

Le diagnostic de la SLA est souvent posé par élimination, après avoir écarté les pathologies de présentation proche parmi les maladies neurodégénératives et celles qui touchent les motoneurones.

Ce diagnostic repose sur des examens neurologiques et cliniques. Le neurologue en charge de cette évaluation recherche la présence de signes de neurodégénérescence au niveau musculaire, de signes d'atteinte bulbaire et de pathologies ou de symptômes associés. L’examen neurologique associé à un bilan biologique, à la réalisation d'un électromyogramme et à celle d'un IRM permettent de confirmer le diagnostic face à des symptômes persistants depuis quelques mois.
L'aggravation des symptômes reste l'un des signes permettant de différencier la SLA d'autres maladies du motoneurone, mais des examens spécifiques peuvent être prescrits au cas par cas pour le confirmer.

La SLA demande une prise en charge pluridisciplinaire
Il n'existe pas de traitement curatif de la SLA. La prise en charge de la maladie cible les symptômes : aide technique, kinésithérapie et médicaments antispastiques pour contrer les troubles moteurs, myorelaxants et antalgiques contre les douleurs, prise en charge de la dénutrition, orthophonie pour les troubles de la parole et de la déglutition, accompagnement psychologique…
Même si le pronostic de la maladie reste sévère, de réels progrès ont été réalisés ces vingt dernières années :
*         la ventilation non invasive (VNI), qui supplée la fonction respiratoire lorsqu'elle commence à décliner
*         la prescription de riluzole, seul médicament à avoir démontré sa capacité à ralentir l'évolution des symptômes
améliorent modestement l'espérance de vie des patients SLA.
Depuis les années 1990, les personnes atteintes de SLA bénéficient d'une prise en charge optimale, spécialisée et pluridisciplinaire à travers un réseau de centres de référence : il en existe aujourd'hui une vingtaine, répartis sur toute la France.

Les enjeux de la recherche

Dissocier les différentes formes de SLA pour mieux les traiter
Depuis quelques années, on commence à considérer la SLA comme un syndrome, et non plus comme une maladie : l'âge de survenue des premiers symptômes, la présentation bulbaire ou spinale initiale, la rapidité d'évolution, ou encore les pathologies associées peuvent en effet laisser penser que différentes maladies du motoneurone seraient regroupées sous le nom générique de SLA. Cette hétérogénéité pourrait expliquer l'échec de nombreux essais cliniques conduits autour de nouveaux traitements.
Un des objectifs des chercheurs est donc de dissocier l'ensemble des patients en groupes plus homogènes ; la découverte récente de différentes mutations génétiques pourrait aider à mieux regrouper ceux pour lesquels la cause de la maladie est la même. Les symptômes cliniques peuvent aussi aider à différencier les patients, même si leur spécificité est imparfaite. De nouvelles perspectives seront apportées par l'identification de nouveaux biomarqueurs
biomarqueurs
Paramètre physiologique ou biologique mesurable, qui permet par exemple de diagnostiquer ou de suivre l’évolution d’une maladie.

Sclérose latérale amyotrophique – Interview – 6 min – vidéo de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (2014)

A la recherche de biomarqueurs pertinents
L'identification de biomarqueurs biologiques ou radiologiques pourrait non seulement faciliter ce diagnostic, mais aussi aider à prédire l'évolutivité de la SLA et la réponse aux traitements.
Plusieurs pistes sont aujourd'hui à l'étude :
*         Celle des neurofilaments. Ces assemblages de protéines forment le cytosquelettecytosqueletteRéseau de filaments protéiques à l'intérieur des cellules, confèrant à ces dernières leur structure et leurs propriétés mécaniques. 

des neurones et peuvent s’agréger dans les motoneurones en cas de SLA. Des premières données suggèrent une corrélation entre le taux d'une sous-partie protéique des neurofilaments retrouvé dans le sang ou le liquide céphalorachidienliquide céphalorachidienLiquide transparent dans lequel baignent le cerveau et la moelle épinière.

et l'évolution de la maladie.
*         Celle de protéines et d'ARN issues de certains sous-types de lymphocytes dont la quantité augmente chez les personnes atteintes de SLA. Le suivi de leur concentration sanguine pourrait être un marqueur de la vitesse d'évolution de la maladie.
*         Celle de l'imagerie fonctionnelle. En permettant d'étudier la dynamique de l'activité cérébrale, elle pourrait être utile, à terme, pour prédire la progression de la maladie. Des données expérimentales montrent que l'IRM permettrait de mesurer des paramètres d’atrophie de la moelle épinière, tandis que le PET-scan pourrait lui utiliser l’évolution de l’inflammation comme marqueur prédictif.
Ces études sont encore du domaine de la recherche et il n'existe encore aucun biomarqueur validé permettant d'envisager une utilisation en clinique.

Vers de nouvelles perspectives de traitement

Motoneurones - Caractérisation par immunomarquage de neurones moteurs issus de cellules souches embryonnaires humaines. Les neurones sont détectés en vert alors que les neurones moteurs sont révélés en rouge. Les noyaux sont révélés en bleu. I-Stem, Génopole d'Evry. © Inserm, C. Martinat
Jusqu'à présent de nombreux candidats médicaments ont échoué à montrer leur efficacité. Mais, une nouvelle vague d'innovations a récemment été portée par l'identification de gènes responsables de la SLA et par la compréhension des cascades biologiques intervenant dans la survenue de la maladie. Ainsi, chacun des mécanismes pathogènes décrits constitue une cible thérapeutique potentielle.

Plusieurs agents thérapeutiques sont étudiés pour contrer la toxicité de la protéine mutante SOD1. Des essais cliniques de phase I ont notamment été conduits avec succès à partir d'oligonucléotides antisens qui empêchent la production de la protéine. De la même façon, des oligonucléotides
oligonucléotides
Court segment d’acides nucléiques (ARN ou ADN).
antisens sont étudiés pour contrer la protéine mutante C9ORF72.
Le microenvironnement des neurones fait aussi l'objet d'études interventionnelles : une molécule expérimentale, le NP001, a fait l'objet de premières études cliniques pour contrer l'activité délétère des macrophages environnants.
Favoriser la régénérescence neuronale permettrait par ailleurs de pallier le mécanisme de mort cellulaire de la SLA. Des premières études cliniques sont en cours avec un agent anti-NOGO, ciblant la protéine NOGO, inhibitrice de la repousse des axones
axones
Prolongement de neurones

Thérapie cellulaire et cellules souches
La thérapie cellulaire consiste à restaurer la fonction d’un tissu ou d’un organe en introduisant des cellules saines dans l'organe malade. Deux options sont envisagées afin d'appliquer cette approche innovante à la problématique de la SLA : la première consiste à remplacer les cellules défaillantes de l'environnement des motoneurones afin qu'elles leurs apportent des facteurs trophiques favorables à la survie de ces derniers. Pour l'heure, les chercheurs utilisent différents types de cellules issues de la moelle osseuse ou des cellules souches issues du tissu nerveux, qui sont injectées dans la moelle épinière. Plusieurs études cliniques ont d'ores et déjà été conduites en Espagne, en Israël et aux Etats-Unis.

A plus long terme, une seconde option pourrait consister à utiliser des cellules souches pluripotentes induites (iPSC), spécialisées en motoneurones ou en cellules de soutien avant d'être administrées. Ces cellules thérapeutiques viendraient remplacer les motoneurones défaillants ou les cellules de leur environnement. Beaucoup d’étapes restent encore à franchir pour y parvenir.

Mais quelle que soit l'option, la difficulté de mise en œuvre de la thérapie cellulaire est d'apporter les cellules de remplacement in situ. Cela nécessite une chirurgie lourde qui pourrait être limitante pour l’utilisation clinique de ces approches.

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